药物化学 喹诺酮类构效关系【优质PPT】

1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排，活性强四、喹诺酮类构效关系2021/10/101

保持对革兰阴性菌的高度活性2021/10/102改善对革兰阳性菌的活性2021/10/103增加抗厌氧菌的活性2021/10/1041974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C五、新药研究概况2021/10/10550年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,

产生大量海豹胎儿。70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性2021/10/106六、典型药物：吡哌酸性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（结构P299）→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加结构及名称2021/10/107结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药结构环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）2021/10/108环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（为脱水剂）与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-

下脱HCl）卤代烃成胺反应2021/10/109环丙沙星的合成

2021/10/1010左氧氟沙星levofloxacin化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。2021/10/1011左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有:

活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者左氧氟沙星特点2021/10/1012第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)2021/10/1013一、抗结核药分类抗生素类合成类

异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸链霉素、利福平、利福喷丁代表药2021/10/10141.结构及名称：2.结构区别

烟酰胺尼可刹米写出结构及作用二、异烟肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

2021/10/10153.性质1)-NH-NH2→还原性在AgNO3；Br2的条件下成COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合2021/10/1016对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸药理作用有何不同2021/10/1017四、帕司烟肼(Pasiniazid)★对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快的病人,具有实用价值★将两者制成复合物用于临床2021/10/1018

★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代

★

C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物

★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药物2021/10/1019氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)

利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷须)霉(Capreomycin)抗结核抗生素2021/10/1020六、大环内酰胺类抗生素★由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)★呈碱性、性质不稳定★天然物抗菌作用弱★结构改造进行半合成得到利福平2021/10/1021利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低★不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物★含哌嗪显碱性★故本品酸度应在pH4~6.5范围内★对其结构改造——合成利福喷丁2021/10/1022利福平（Rifampin甲哌利福霉素）结构2021/10/1023第三节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）2021/10/1024开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献2021/10/1025★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。一、发展2021/10/1026SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble2021/10/1027基本结构5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用其代谢物：体内外均有活性2021/10/1028作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMPPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶2021/10/1029磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性2021/10/10301、基本结构：2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出

NH2才有作用4、苯环上无其他取代基构效关系2021/10/1031作用：t1/2长，2次/1天服药

SMZ+TMP=5:1比例抗菌谱广典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）结构:化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)2021/10/1032

抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶(trimethoprim)2021/10/1033第四节抗真菌药物(AntifugalDrugs)2021/10/1034抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。2021/10/1035抗真菌抗生素合成抗真菌药氮唑类咪唑类三氮唑类非氮唑类代表药分类2021/10/1036两性霉素B

AmphotericinB为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大2021/10/1037为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子氮唑类抗真菌药2021/10/1038益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑类药物

咪康唑

miconazole2021/10/1039伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑类药物2021/10/1040合成：P324

付克反应

LiAlH4选择性还原C=O——C-OH掌握常用药的结构特点P302硝酸益康唑econazole

化学名称P3232021/10/1041第五节抗病毒药物

AntiviralAgents2021/10/1042三环胺类：金刚烷胺感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）分类2021/10/1043金刚烷胺类

Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药2021/10/1044利巴韦林Ribavirin化学名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）2021/10/10451972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物2021/10/1046Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。2021/10/1047齐多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市

2021/10/1048苷类逆转录酶抑制剂2021/10/1049

名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药结构：为开环的核苷类阿昔洛韦2021/10/1050开环的核苷类抗病毒药物2021/10/1051第六节抗寄生虫药

AntiparasiticDrugs2021/10/1052概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全

2021/10/1053抗血吸药驱肠虫药抗疟原虫药分类2021/10/1054★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药2021/10/1055

咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类2021/10/1056单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:

母环确定:杂环/芳环----杂环杂环/杂环----N-O-S顺序含多杂原子---杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并[数字-字母]母环名称杂环命名规则2021/10/1057取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例2021/10/1058盐酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐结构2021/10/1059阿苯达唑名称N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester结构2021/10/1060二、抗血吸虫病药物(一)概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。2021/10/1061血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径2021/10/1062锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血吸虫作用最强（二）分类：2021/10/1063呋喃丙胺（三）吡喹酮1.结构2021/10/10644H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉哌嗪吡嗪异喹啉2.杂环命名2021/10/10653.名称2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮2021/10/10664.合成1、Reissert反应反应历程

亲电1,2加成2021/10/1067还原、重排反应一步三反应：一个双键还原成单键使-C≡N还原成-CH2-NH22021/10/1068发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位1,4重排第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:环合.脱HCl第五步:H+侧链酰胺水解2021/10/1069为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差第六步:酰化反应2021/10/1070三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究.2021/10/1071喹啉类：奎宁(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按结构分类按结构分类2021/10/1072（二）喹啉类抗疟药物4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为2021/10/1073新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎宁结构改造奎宁2021/10/1074

★以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343

具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药★因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强2021/10/1075以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药P3422021/10/1076(四)奎宁2.性质：1)遇光变色

2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强

3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性＞喹啉的临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化喹啉环喹核碱1.结构2021/10/10773.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)2021/10/1078

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)2021/10/1079结构三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好(五)磷酸氯喹

化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐2021/10/1080开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构O2021/10/1081青蒿素结构改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药2021/10/1082双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性2021/10/1083青蒿素构效关系★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团★引入亲水性基团，抗疟活性减小★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等★9位取代基及其立体构型对活性有影响含过氧桥的新型倍半萜内酯结构2021/10/1084艾滋病2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。2001,患者为6200万，死亡