TGF与肿瘤微环境关系

TGF-β与PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作用

2021/10/1011.肿瘤微环境的概念肿瘤微环境最早于1979年由Lord正式提出，指肿瘤在发生、发展过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、问质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成。肿瘤微环境中转化生长因子β(TGF-β)和程序性死亡配体l(PD-L1)通过抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤的发生、发展。目前，肿瘤微环境TGF—p和PD-L1之间的相互调节作用逐渐受到人们的关注，对此提出的多靶点治疗已成为现在研究的热点。2021/10/102

2.TGF—β分子结构

TGF—β超家族包括TGF-β、激活素、抑制素、骨形态形成蛋白等。TGF-β是TGF—β超家族的典型代表，是一种多功能的多肽类细胞因子，几乎体内所有细胞都能产生TGF-β并存在其受体。TGF-β有5种异构体：TGF—β(1-5)。成熟的、有生物活性的TGF-β都由二聚体组成，两条相同的112个氨基酸的多肽为亚单位，通过二聚体相连，形成相对分子质垣为25×10³的TGF-β分子。2021/10/1033.TGF-β生物学功能

TGF-β在体内外具有广泛的生物学功能，包括调控细胞生长、调节细胞表型、抑制肿瘤生长等作用。TGF-β受体广泛表达于机体组织细胞，由于体内大部分的正常细胞均表达TGF-β家族成员的膜结合受体，而TGF-β与其受体具有高度亲和力。因此，TGF-β对许多细胞都能发挥调节作用。生长抑制是TGF-β特有的性质，TGF-β对大多数细胞的增殖具有抑制作用，尤其是上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞和造血细胞。2021/10/104

TGF-β对多数淋巴细胞具有免疫抑制作用，它能抑制T／B淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而使机体降低对肿瘤的监控能力。另外，肿瘤细胞分泌的TGF-β可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥。TGF-β还能促进血管内皮细胞增生，有利于肿瘤组织血管形成。TGF-β的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实现的。2021/10/1054.TGF-β在肿瘤发生、发展中的双重作用4.1在正常细胞中，TGF-β通过阻断细胞从G1期进入S期而抑制细胞增殖、诱导分化或诱发凋亡。因此，在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β能够引起生长周期阻断的作用，可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤细胞的增殖，但在肿瘤发展后期，该信号通路中一些成员发生异常改变或功能缺陷(包括细胞周期蛋白基因、TGF-β受体以及Smads基因突变或缺失等)均可导致细胞不受细胞增殖的调控。2021/10/1064.2当细胞对TGF-β的生长抑制信号失去反应时，肿瘤细胞自身会反馈性地增加TGF-β的分泌，大量分泌的TGF-β不仅无法对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用，反而促进了血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成，同时抑制了免疫细胞的活性，使肿瘤细胞逃过免疫系统的监控，给肿瘤的生长和转移提供合适的微环境，因此在肿瘤的进展过程中TGF-β又起到了推波助澜的作用。2021/10/1075.PD-Ll在肿瘤发生中的作用5.1PD-L1又名为B7-Hl，人PD-L1基因定位于人9p24.2，为编码290个氨基酸的I型跨膜蛋白，其胞外段有IgV和IgC样结构域。许多人类肿瘤细胞表面表达PD-L1。人类不同组织器官的肿瘤细胞只有部分表达PD—LI，但大多数PD-LI表达阴性的肿瘤细胞可通过干扰素γ的处理上调PD-Ll。在PD—Ll表达阴性的人黑素瘤细胞转染后可以高表达PD—LI，诱导人CDf细胞毒性T淋巴细胞凋亡。通过在转染了PD-LI的人黑素瘤细胞中加人中和性单克隆抗体，凋亡可被抑制。2021/10/1085.2PD—LI在肿瘤组织中的大量表达提示，PD—I／PD—LI信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD-Ll或在干扰素γ诱导作用下高表达PD—L1，它与其受体PD—l相互作用，导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。最新的研究发现，PD—Ll和TGF-β在肿瘤抗宿主细胞主动免疫反应中起重要作用。记忆T细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分，但常不能充分发挥作用来抑制癌细胞进展。PD-L1封闭能提高抗肿瘤反应，特别能提高肿瘤特异性记忆CD8+T细胞的质量和数量。2021/10/1095.3肿瘤细胞表达PD—LI主要通过以下方面削弱机体对肿瘤的免疫应答①PD-L1在肿瘤细胞上的表达削弱其免疫原性，抑制肿瘤免疫应答的产生，影响产生特异性T细胞应答。②肿瘤细胞表达的PD-LI通过诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的凋亡，而使肿瘤细胞发生免疫逃逸。③PD—L1表达阳性的肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒作用的杀伤能力降低。2021/10/10106.TGF-9对协同刺激分子PD-L1在肿瘤发生中的作用6.1PD-LI是抑制性分子，广泛表达于人类肿瘤组织表面，而其蛋白在正常组织中低表达或者检测不到。PD—LI在肿瘤微环境中可能通过反馈机制单个或者同时提高免疫抑制作用。抑制性分子TGF-β能上调APC上的PD—L1。而APC表面表达的PD-LI又释放抑制性可溶性分子到肿瘤微环境中，通过PD—L1与其受体的相互作用直接抑制细胞毒性T淋巴细胞，或者诱导细胞毒性T淋巴细胞释放抑制性可溶性分子。2021/10/10116.2调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)介导细胞的外周免疫耐受，积极抑制效应T细胞和抑制免疫介导的组织损伤。PD-L1广泛表达于各种肿瘤组织，高水平PD—LI表达与某些癌症的不良预后有很大的关系。高表达PD—L1能导致Foxp3+Treg数量增加，从而导致预后不良，增加肿瘤细胞PD—LI表达能够诱导和维持外周Treg的表达水平，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性和导致肿瘤的浸润。2021/10/10126.3作为介导免疫耐受的重要细胞因子，TGF-β不仅是CD4+CD25+Treg发挥抑制功能的重要因子，还可以通过某些途径调控人CD4+T细胞Foxp3的表达，促进CD4+CD25-T细胞表达Foxp3转化成CD4+CD25+。TGF-β家族成员也是维系Treg数量和功能的重要因子。有研究表明,TGF-β家族成员可以通过剂量依赖方式，在体内外促进Treg转化为CD4+CD25+Foxp3+T细胞，后者被认为是真正起作用的Treg，从而实现对Treg的反馈调节作用。在Treg限制的树突状细胞上，Treg能够诱导PD—Ll的表达.2021/10/10136.4TGF-β和白细胞介素10在未成熟细胞中刺激糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白，而糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白的一个特殊功能就是上调PD-Ll的表达。TGF-B具有间接促进PD—Ll表达的能力。

2021/10/10147.展望肿瘤微环境对肿瘤的生长、转移、血管形成仍有待进一步的研究。随着对肿瘤微环境研究的深入，多靶点药物的开发和多靶点药物的联合应用将越来越受到重视