6 疾病对临床用药的影响

第六章疾病对临床用药的影响

学习要求掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。

熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。

2021/10/102主要内容疾病对药物效应的影响疾病对药物代谢的影响重要疾病对药物作用的影响排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量2021/10/103第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响2021/10/104对药物吸收的影响(口服制剂)疾病改变胃排空时间改变pH，干扰胃肠吸收减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响减少药物在小肠内外的浓度梯度2021/10/105一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度2、改变肠蠕动→药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能：胆汁分泌多少→脂溶性药物吸收胃酸分泌多少→弱酸\弱碱性药物吸收2021/10/106一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓\↑胃排空减慢：创伤\手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变肠蠕动

肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量↓\↑3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑,弱碱性药吸收量↑2021/10/107一、疾病对药物吸收的影响（二）肝脏病变门脉高压症→小肠粘膜水肿→药物吸收减慢肝硬化\门脉吻合\肝内侧枝循环→首过消除降低（三）肾功衰竭①消化功能紊乱②低蛋白血症→血中游离药物浓度↑③脱盐脱水→肌肉和肠壁血流量↓④肾脏转化功能↓→VitD活化障碍→钙吸收↓（四）循环衰竭①心力衰竭→胃肠血流量↓

②周围循环衰竭如休克→皮下及肌肉血流量↓2021/10/108二、疾病对药物分布的影响

theinfluenceofdiseaseonthedistributionofmedicine

改变血浆蛋白含量改变药物与血浆蛋白亲和力改变血流量，影响药物分布改变组织对药物的亲和力血浆和细胞的酸碱度2021/10/109二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率

慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓度↑→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值

炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。（三）心、肾衰改变药物分布2021/10/1010（三）心、肾衰改变药物分布

肾衰：大量蛋白尿→白蛋白丢失白蛋白结构改变,结合力↓

酸性药物与蛋白结合率明显↓代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例↑,

与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)

心衰：组织血流量↓→药物分布容积减小2021/10/1011

肝脏疾病的影响疾病改变肝脏血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性

肾脏疾病的影响滤过率、重吸收、蛋白丢失、水盐代谢等因素导致药物代谢速率变化三、疾病对药物生物转化的影响2021/10/1012三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病的影响一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化↓,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等2021/10/1013肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h2021/10/1014（二）肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏CYP活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓2、胆碱酯酶活性↓→琥珀胆碱\普鲁卡因降解↓3、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。三、疾病对药物生物转化的影响2021/10/1015三、疾病对药物生物转化的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量↓→多种药物代谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量↓→药物消除减慢甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢2021/10/1016A肾脏疾病的影响主要经肾排泄的药物半衰期延长，易在体内蓄积肾疾病对滤过的影响肾小管主动分泌机制的竞争现象尿液pH值对肾小管再吸收的作用四、疾病对药物排泄的影响

2021/10/1017四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变●急性肾炎\严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药物排泄↓→血浓↑→药效↑●肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→经肾小球滤过↑肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出2021/10/1018（一）肾脏疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变●肾功不全→肾小管分泌功能↓→弱酸\弱碱性药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效\毒性↑●肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。2021/10/1019（一）肾脏疾病对药物排泄的影响3、肾小管重吸收功能改变●肾小管性酸中毒：尿液pH↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●低钾碱血症：尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●肾浓缩功能↓：尿流加速、尿液稀释→重吸收↓→药物排泄↑●肾功不全：有些药物活性产物蓄积→毒性,如磺酰脲类、哌替啶等2021/10/1020B肝脏疾病的影响肝病时胆汁排泄变慢胆道疾患影响药物从胆汁排泄肾与胆汁排泄药物的互补现象2021/10/1021四、疾病对药物排泄的影响（二）肝脏疾病的影响●肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能力↓→药物经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。2021/10/1022案例分析-1●

一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开具如下处方，请分析该处方是否合理？

Rp

硫酸亚铁缓释片0.45g×30sig.0.45gbidpo

维生素C片0.1g×45sig.0.1gtidpo

2021/10/1023分析与小结●不合理。●硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，单独口服铁剂难以吸收。●建议同时服用10%稀盐酸溶液，0.5~2ml，饭前或饭时服。（常与胃蛋白酶合用）。●注意：硫酸亚铁宜饭时或饭后po；服用稀盐酸后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。2021/10/1024案例分析-2●一位慢性肝炎合并高血压的患者，需要应用普萘洛尔，应如何调整用药剂量？说明理由。2021/10/1025分析与小结●慢性肝炎肝硬化病人：①肝脏内微粒体酶合成减少，P450含量降低，可减少许多药物的生物转化，普萘洛尔代谢灭活速度减慢，t1/2可延长3倍以上；②肝脏首过消除↓、普萘洛尔口服生物利用度↑。●因此,普萘洛尔必须谨慎使用！应注意减量、延长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。2021/10/1026案例分析-3●一位尿毒症合并糖尿病的患者，是否可以应用呋塞米和格列本脲（优降糖）？说明理由，并提出用药建议。2021/10/1027分析与小结呋塞米为有机酸类强效利尿剂，须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。优降糖为磺酰脲类降血糖药，作用维持时间15h。肾功不全时，其在体内的活性代谢产物经肾脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易发生低血糖反应，故肾功不全及老年患者不宜应用本品，可以改换其他作用时间较短的磺酰脲类（如格列吡嗪）。2021/10/1028第二节疾病对药效学的影响一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、疾病引起受体后效应机制变化2021/10/1029一、疾病引起受体数目变化（一）高血压病●长期内源性儿茶酚胺↑→β受体下调→对β-受体阻断剂敏感性↑●血浆肾素水平↑→AT1受体下调→对AT1受体拮抗剂敏感性↑注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。2021/10/1030一、疾病引起受体数目变化（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上β-R数目及功能↓，而α-R功能↑。因此β-R激动剂与α-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用β-R激动剂→β-R下调→耐受性。注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用β-R激动剂。2021/10/1031一、疾病引起受体数目变化（三）心力衰竭●心衰→心肌强心苷受体数量↑→对强心苷敏感性↑●心功能代偿期→交感神经兴奋→NE浓度↑→心肌β1-R下调（四）糖尿病●胰岛素水平持续↓→胰岛素受体数量↑●老年肥胖症→胰岛素受体数量↓

2021/10/1032一、疾病引起受体数目变化（四）其他疾病●甲亢→β1-R数量明显↑→心脏对CA敏感性↑，故抗甲状腺药合用β阻断药可迅速控制甲亢症状●部分抑郁症患者脑内及血小板α2-R明显↑，TCAs能使α2-R下调●多数分裂症患者CNS中DA受体数目↑；PD患者纹状体DA受体数量↓

2021/10/1033二、疾病引起机体敏感性变化（一）肝脏疾病1、苯乙醇胺、羟苯醇胺(伪递质)结构与NE相似→中枢功能抑制→对中枢抑制药敏感性↑。2、肝细胞损伤→血浆假性ChE↓→琥珀胆碱作用时间↑；体内ACh↑→非去极化型肌松药作用↓。3、肝脏合成凝血因子↓→对抗凝血药敏感性↑2021/10/1034二、疾病引起机体敏感性变化（二）肾脏疾病（肾功衰竭）1、血容量↓→机体对抗高血压药敏感性↑。2、血脑屏障通透性↑→机体对中枢抑制药敏感性↑;3、凝血机制改变→机体对抗凝血药敏感性↑；4、ChE活性↓→机体对胆碱酯酶抑制剂敏感性↑；

5、钾排泄↓→应用保钾利尿药、ACEI、AT1-R阻断药易引起高钾血症。2021/10/1035二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、β阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性↑，应禁用！2021/10/1036二、疾病引起机体敏感性改变（三）心脏疾病4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、三环类抗抑郁药等。5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，如冠心病久用β阻断剂治疗停止后，对β激动剂的高敏性会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。2021/10/1037三、疾病引起受体后效应机制的变化●受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。●强心苷作用机制:

与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。●病理因素可损害强心苷受体后效应机制。2021/10/1038三、疾病引起受体后效应机制的变化

病理因素可损害强心苷受体后效应机制；

不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：●伴有心肌缺氧\能量代谢障碍的心衰，受体后效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易发生中毒。2021/10/1039第三节疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏的药物、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、尽量选用不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性的药物时，需进行TDM及严密的生化监护；4、评价用药效益和风险，若风险大于效益则勿用。2021/10/1040肝脏疾病时用药剂量调整1、不需调整或稍加调整剂量者：①轻度肝脏疾病；②主要经肾清除的药物，且肾功能正常；③主要在肝外代谢的药物；③由肝药酶代谢，但短期使用的药物；④短期静脉给药，且药物代谢不受血流和酶的影响;⑤尚未发现药物敏感性改变。2021/10/1041肝