狼疮治疗的优化2011武汉

EULAR系统性红斑狼疮专家共识一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松AnnRheumDis2008;67:195第1页，共72页。第一页，共72页。阻碍狼疮治疗体系形成的主要原因疾病的异质性多种免疫抑制剂的联合使用缺乏临床试验坚实可靠的研究终点但近十年狼疮的治疗体系在快速完善中…

主要文献来自LN的研究AnnRheumDis2008;67:195第2页，共72页。第二页，共72页。强调序贯治疗：诱导缓解---巩固维持第3页，共72页。第三页，共72页。SLE的治疗策略第4页，共72页。第四页，共72页。狼疮的诱导缓解治疗第5页，共72页。第五页，共72页。轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（I+II和部分III型LN）

III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数<3、肾功能无损伤、蛋白尿<2g/d轻中度血小板减少（20-50×103/mm3)浆膜腔积液等AZA（或其它免疫抑制剂）联合中大量皮质激素ExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

第6页，共72页。第六页，共72页。重症狼疮的诱导缓解增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月体形成和纤维素样坏死>25%肾小球、慢性指数>4或慢性指数>3但活动指数>10、肾功能有损伤、蛋白尿>4g/d严重的血象改变（如血小板减少<20×103/mm3)精神神经狼疮等NIH方案：静脉CYC（0.5-1g/m2

/月）联合皮质激素

Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

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第7页，共72页。第七页，共72页。诱导缓解的成功明显改善狼疮的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%第8页，共72页。第八页，共72页。狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

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对经典LN的诱导缓解方案形成挑战第9页，共72页。第九页，共72页。LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）Forestplot结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75第10页，共72页。第十页，共72页。ExpertRevClinPharmacol.

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第11页，共72页。第十一页，共72页。治疗流程(III/IV型或III/IV

+V)诱导缓解华人首选：MMF2g/d次选:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009第12页，共72页。第十二页，共72页。膜性肾病的治疗建议LMN(活检证实)

V+III/V+IV轻微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA严重/难治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

实验性治疗如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV第13页，共72页。第十三页，共72页。V型LN的诱导缓解MMFTacLEFAZAACEI/ARB第14页，共72页。第十四页，共72页。治疗狼疮肾炎的其它注意事项:控制血压

(120/80mmHg)早用ACEI/ARB治疗高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ第15页，共72页。第十五页，共72页。羟基氯喹在狼疮肾病治疗中的作用第16页，共72页。第十六页，共72页。抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288第17页，共72页。第十七页，共72页。MMF联合HCQ对膜性狼疮肾炎的治疗疗程12月LN病理证实24小时尿蛋白<500mg2006,JohnHopkinsCohortMMF+HCQn=11MMFn=18完全缓解7(64%)4(22%)P值0.036第18页，共72页。第十八页，共72页。LUMINA

cohort的狼疮肾炎(LN)SLE(635例)并发LN40.3%(203例)其中30%(63例)，在5.2±3.5年出现肾损害由轻转重型：5年20.2%，10年30%严重肾损害：肾小球滤过率<50%蛋白质≥3.5g/24hESRD

2009

LUMINA

cohort第19页，共72页。第十九页，共72页。LUMINA

Cohort:项目HCQ服用P值是n=291否n=227关节炎83710.0019浆膜炎40530.0034肺病变910NS肾病变2553<0.0001细胞减少7850.0275中枢神经病32450.0025肌炎9190.0014纤维织炎42NSSLAM8.2±4.311.6±7.0<0.0001SDI25320.0001HCQ是保护内脏受损的一个独立因素第20页，共72页。第二十页，共72页。KDIGO有关LN的治疗指南(与HCQ相关部分)所有LN均接受HCQ治疗，除非有禁忌症者V型非肾病综合征的LN，推荐使用HCQ肾外狼疮另外控制HCQ可用于妊娠期LN

2011年第三节国际肾病大会第21页，共72页。第二十一页，共72页。狼疮的巩固维持治疗第22页，共72页。第二十二页，共72页。第23页，共72页。第二十三页，共72页。CTX组肾脏保护最好，但是两组长期随访最终的死亡率没有差别第24页，共72页。第二十四页，共72页。陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％7670第25页，共72页。第二十五页，共72页。TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,700-706重症狼疮病程15年是重要拐点第26页，共72页。第二十六页，共72页。F，42岁，SLE/LN21年，CTX总量187克第27页，共72页。第二十七页，共72页。SLE的治疗策略第28页，共72页。第二十八页，共72页。维持期治疗决定了狼疮患者的远期存活维持期治疗的方案？？第29页，共72页。第二十九页，共72页。

狼疮前期的维持治疗轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗第30页，共72页。第三十页，共72页。高低度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特异症状：发热、乏力、肌痛、关节痛等狼疮前期（pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2011.高度预测将来狼疮的发生，如何防治？羟基氯喹第31页，共72页。第三十一页，共72页。８１５可疑SLE病人的资料；２６４例进行回顾分析；１３０例符合ＳＬＥ的诊断。２６例在ＳＬＥ诊断前服用ＨＣＱ。JBHarley第32页，共72页。第三十二页，共72页。皮质激素有相同效果，NSAIDs无类似的效应使用HCQ推迟狼疮的发病时间第33页，共72页。第三十三页，共72页。使用HCQ降低自身抗体的产生第34页，共72页。第三十四页，共72页。狼疮前期的维持治疗

轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗第35页，共72页。第三十五页，共72页。羟基氯喹降低狼疮的复发率基础用药，终身使用

第36页，共72页。第三十六页，共72页。三类种族人群中的SLE评估HCQ是否可以降低SLE患者出现系统损伤的风险第37页，共72页。第三十七页，共72页。HCQ降低SLE患者出现系统损害的风险

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2005；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出现系统损伤的SLE患者比例P=0.014时间（年）未出现系统损伤的患者比例接受HCQ治疗（n=291）未接受HCQ治疗（n=227）第38页，共72页。第三十八页，共72页。Propensityscore五等分值HCQ服用未服重轻0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0轻中重型SLE用HCQ的情况

LUMINA

Cohort第39页，共72页。第三十九页，共72页。早期、长期使用HCQ的其它益处降低感染、动脉硬化和肿瘤的发生率第40页，共72页。第四十页，共72页。狼疮前期的维持治疗轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗第41页，共72页。第四十一页，共72页。维持期治疗是狼疮治疗的重要环节疗程至少在5年以上HCQ为基础用药第42页，共72页。第四十二页，共72页。狼疮肾病

1年有效：80%

复发：35%ESRD（10年）：10%10年存活：88%第43页，共72页。第四十三页，共72页。重症狼疮的维持治疗方案HCQ远远不够MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？安全、有效、经济第44页，共72页。第四十四页，共72页。CTX不适合长期维持治疗生殖抑制育龄期女性的生理及社会诉求肿瘤肝损等第45页，共72页。第四十五页，共72页。CTX治疗后发生持续停经的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经AnnInternMed1993;119:366-9第46页，共72页。第四十六页，共72页。Belimumab(Anti-BAFF)抗体完整的人单克隆抗体(IgG1λ)Anti-BAFF对可溶性人BAFF具有高亲和力和特异性

–不与细胞膜表面的BAFF结合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批准的首个治疗狼疮的新药第47页，共72页。第四十七页，共72页。降低疾病活动度减少复发相对安全AnnRheumDis2011;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS第48页，共72页。第四十八页，共72页。价格？第49页，共72页。第四十九页，共72页。

AZA：较为理想可延长LN患者存活时间在LN维持期，可达到与CTX相似的效果白种人不良反应发生率低但国内报道严重不良反应常见骨髓抑制肝损伤对不良反应的发生，目前尚没有预防手段第50页，共72页。第五十页，共72页。比较MMF和AZA对狼疮肾病的维持治疗ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治疗失败的比例（%）第51页，共72页。第五十一页，共72页。副作用：白人间无明显区别亚裔间，MMF明显较AZA安全严重白细胞减少：白人0，亚裔16%第52页，共72页。第五十二页，共72页。免疫抑制剂的种族差异MMF在黄种人疗效更好，黑人疗效最差AZA在黄种人似乎更容易出现骨髓抑制CTX在白种人应用时出血性膀胱炎、肿瘤报道较多，黄种人少见第53页，共72页。第五十三页，共72页。狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010第54页，共72页。第五十四页，共72页。CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)第55页，共72页。第五十五页，共72页。CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于静脉CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004第56页，共72页。第五十六页，共72页。NEnglJMed2004;350:971-80第57页，共72页。第五十七页，共72页。NEnglJMed2004;350:971-80第58页，共72页。第五十八页，共72页。狼疮肾病的维持治疗（至少5年以上）MMF>IvCTXAZA>IvCTXAZA=CyA长期维持：MMF优于AZA羟基氯喹是基础用药第59页，共72页。第五十九页，共72页。第60页，共72页。第六十页，共72页。妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今经过内科和妇产科医师的共同努力已成为大多数SLE患者的现实，但是……第61页，共72页。第六十一页，共72页。狼疮妊娠：高危妊娠狼疮妊娠围产儿死亡率：1960–1965：43%，2000-2003：17%JRheumatol2005;32:1709第62页，共72页。第六十二页，共72页。

纳入：2000-2003，全国范围因生产住院患者16.7million；SLE13555狼疮妊娠母亲相关死亡率为正常人妊娠20倍第63页，共72页。第六十三页，共72页。北京协和医院：96例次妊娠18例次为治疗性引产和人工流产78例次中：胎儿丢失7例次（9％）新生儿死亡3例母亲死亡4例宋亦军，刘冬舟，刘俊涛、赵岩等，中华内科杂志，2008第64页，共72页。第六十四页，共72页。妊娠时机无重要脏器受累病情稳定至少半年、最好1年以上泼尼松用