离子通道药理学概论

离子通道药理学概论.第一页，共30页。离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定2第二页，共30页。课程内容Patch-clamp技术离子通道分类离子通道的结构与功能与药物治疗作用相关的代表性离子通道3第三页，共30页。Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞4第四页，共30页。K+Ca2+Na+++-电极电极--5第五页，共30页。离子通道分类钠通道钙通道电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs钾通道电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

6第六页，共30页。离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道：outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channelPrimaryfunctionaldomains:•Ploop:ionselectivity•S4:voltagedependenceNa+,Ca2+ABNC7第七页，共30页。离子通道结构-电压依赖性钾通道：NCoutinPrimaryfunctionaldomains:•Ploop:ionselectivity•S4:voltagedependenceK+ABNNNNCCCC8第八页，共30页。离子通道结构-内向整流钾通道：PM2M1CNinoutK+AB9第九页，共30页。ScienceVol280,April1998AB10第十页，共30页。ScienceVol280,April199811第十一页，共30页。离子通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）AB12第十二页，共30页。激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化13第十三页，共30页。Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极

（窦房结、房室结）★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平台期钙内流★平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药AB14第十四页，共30页。K+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。AB15第十五页，共30页。离子通道功能-起搏电流(If)

–35mV–85mVFromDifrancesco:CardiovascRes1995;29:449-456If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。Ach,IsoAB16第十六页，共30页。离子通道功能-ATP敏感钾通道

∵∵∵∵

GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules磺酰脲类口服降糖药-抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。GLUT-217第十七页，共30页。离子通道功能-Ach敏感钾通道

M-R

AchK+---+++Ach敏感钾通道Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。

18第十八页，共30页。End!19第十九页，共30页。

钙通道阻滞药

Ca2+channelblockers20第二十页，共30页。NCK+channeloutinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channeloutinPrimaryfunctionaldomains:•Ploop:ionselectivity•S4:voltagedependence21第二十一页，共30页。BacterialK+channelX-raycrystallographySelectivityfilterGateInnervestibule22第二十二页，共30页。23第二十三页，共30页。CytoplasmIonchannelsCellmembrane"Giga-seal"GlassmicroelectrodeSuction1µmPatchclamprecording24第二十四页，共30页。25第二十五页，共30页。ScienceVol