基因检测在精准医疗中的应用演示文稿

基因检测在精准医疗中的应用演示文稿目前一页\总数三十九页\编于三点优选基因检测在精准医疗中的应用Ppt目前二页\总数三十九页\编于三点基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目录3其他基因检测项目的临床应用目前三页\总数三十九页\编于三点精准医疗目前四页\总数三十九页\编于三点精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台目前五页\总数三十九页\编于三点精准医学个体化医学目前六页\总数三十九页\编于三点精准医学的两个方面目前七页\总数三十九页\编于三点CFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势目前八页\总数三十九页\编于三点目前九页\总数三十九页\编于三点个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医目前十页\总数三十九页\编于三点截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-TrastuzumabEmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64ArsenicTrioxideOncologyPML/RARα5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolicandEndocrinologyLDLreceptor7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28B9BrentuximabVedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPhChromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyEGFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatologyandDentalCYP2D619ChlordiazepoxideandAmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineReproductiveandUrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20antigen113TramadolandAcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RARα116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117ValproicAcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119VenlafaxinePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warfarin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性目前十一页\总数三十九页\编于三点产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08ThirdWaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表目前十二页\总数三十九页\编于三点基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物目前十三页\总数三十九页\编于三点

基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测

2、结核病用药指导的基因检测

3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、

硝酸甘油用药指导的基因检测

2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.目前十四页\总数三十九页\编于三点《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验5、其它目前十五页\总数三十九页\编于三点药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015版)目前十六页\总数三十九页\编于三点检验科已开展的基因检测项目介绍目前十七页\总数三十九页\编于三点CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克目前十八页\总数三十九页\编于三点氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：目前十九页\总数三十九页\编于三点2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)目前二十页\总数三十九页\编于三点氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南

2015年发布目前二十一页\总数三十九页\编于三点CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式目前二十二页\总数三十九页\编于三点目前二十三页\总数三十九页\编于三点临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）目前二十四页\总数三十九页\编于三点CYP2C19不同基因型相关药物反应

药物给药剂量(mg)方式参数患者CYP2C19的基因型（表现型）*1/*1★★（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1mg·h/L3.0mg·h/L8.2mg·h/L6兰索拉唑30SAUC3.0mg·h/L5.2mg·h/L11．9mg·h/L6泮托拉唑40SAUC5.6mg·h/L8.1mg·h/L24.9mg·h/L8氟西汀40SAUC42ug·L-1·h244ug·L-1·h492ug·L-1·h9西酞普兰20SAUCs#37ug·h·(L·mg)-158ug·h·(L·mg)

104ug·h·(L·mg)

10阿米替林50SAUC1.6ug·h/L2.2ug·h/L11氯米帕明100SAUC3.2mM·h4.5mM·h12丙咪嗪100SAUC2.4mM·h3.3mM·h12吗氯贝胺300SAUC25.8mM·h69.3mM·h12曲米帕明300MCss39mM114mM12安定5SAUC/13.1ug·h/L32.4ug·h/L13苯妥因钠正常MCsss#3.1ug·Kg/mL·mg5.7ug·Kg/mL·mg14丙戊酸正常MCsss#3.8mg·Kg/L·mg4.8mg·Kg/L·mg15利福平100S尿代谢物203%69%/16目前二十五页\总数三十九页\编于三点S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测

指导华法林用药目前二十六页\总数三十九页\编于三点目前二十七页\总数三十九页\编于三点目前二十八页\总数三十九页\编于三点其他基因检测项目的临床应用目前二十九页\总数三十九页\编于三点apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测目前三十页\总数三十九页\编于三点E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测目前三十一页\总数三十九页\编于三点

E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型检测目前三十二页\总数三十九页\编于三点MTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27%CT65-70%中等44%TT30-35%高29%MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）它可以使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平指导孕妇合理补充叶酸揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义目前三十三页\总数三十九页\编于三点

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂志2011，7：586

2010年版

2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素

2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素

2010年，中国高血压防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一目前三十四页\总数三十九页\编于三点叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害目前三十五页\总数三十九页\编于三点MTHFR基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案

传统的补充方式

个体化合理补充评估孕产史、家族史、饮食结构叶酸利用能力评估孕产史和家族史评估饮食结构评估补充400μg/d,qd叶酸合理的补充剂量合理的补充方式建议：多次多量或直接服用同等剂量的5-甲基四氢叶酸）时间多数孕后补充孕前3个月到孕后3个月MTHFRC677T基因型新生儿发育缺陷风险叶酸补充剂量（μg）孕前3个月孕早期3个月孕中后期CC型低400400400CT型中400800400TT型高800800-1200400《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》，第六卷.临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》目前三十六页\总数三十九页\编于三点Septin

9基因甲基化检测---大肠癌筛查目前三十七页\总数三十九页\编于三点结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查检测名称CEA检测便潜血检测（化学法）便潜血检测（免疫法）样本类型外周血粪便粪便敏感度51.8%45.8%52.9%特异性85.2%70.6%86.1%便潜血检测肠镜检查