拟胆碱和抗胆碱药

5/10/2023第十章拟胆碱和抗胆碱药CholinergicandAnticholinergicDrugs1乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）化学递质–绝大多数传出神经纤维递质2乙酰胆碱的生物合成

在突触前神经细胞内3乙酰胆碱的生物合成

4胆碱受体

毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）

烟碱型受体（N受体:N1，N2）

乙酰胆碱受体的分类5M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）6N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。7胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

8本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs9拟胆碱药分类

直接拟胆碱药：

M受体激动剂

N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂

人工合成

天然生物碱可逆的

不可逆的

10乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和N-受体产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂

muscarinicreceptoragonists

11乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高生物利用度极低极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物12名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物

13二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药14

毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂15胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型16胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定17胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）18下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性19二、乙酰秩胆碱酯酶做抑制剂Acet杰ylch大olin房诚este美rase到Inh挖ibit即ors抑制AC曾hE将导搭致乙酰胆拢碱的积聚故，延长并炼增强乙酰乖胆碱的作叠用可逆性责乙酰胆胀碱酯酶附抑制剂不可逆委性乙酰冻胆碱酯台酶抑制乖剂间接拟晨胆碱药治疗重症哑肌无力和弱青光眼新近用煮于抗老年性贱痴呆20一）可径逆性乙驴酰胆碱算酯酶抑富制剂生物碱类苍：毒扁豆宏碱季铵类配：溴新斯的界明叔胺类：送盐酸多奈斥哌齐毒扁豆碱新斯的明21溴新斯的势明Neo吴sti卫gmi贷neBromid暴e溴化N斥,N,威N-三绍甲基-之3-[擦(二甲岂氨基)槽甲酰氧城基]苯铵用于重弯症肌无既力和术膛后腹气晃胀及尿雷潴留。典型药物22溴新斯的茄明的发现列——对毒始扁豆碱的锄结构简化第一个并用于临续床的抗鹅胆碱酯芹酶药选选择性难↓，毒屑性↑，尽中枢副葛作用溴新斯短的明Neo蜡sti币gmi遍ne困Bro赵mid舱e典型药徐物23溴新斯潮的明结纤构特点中枢作你用↓，稳定性↑典型药物24溴新斯垫的明主胶要代谢鹊物酯水解产斤物溴化3-逆羟基苯基雁三甲铵具有与条Neo厚sti讽gmi很ne相长似但较惭弱的活送性。溴新斯乏的明溴化3边-羟基执苯基三巾甲铵典型药暴物25Neo误sti帖gmi梅ne巴Bro毯mid仅e同型药物溴新斯的宁明N护eost恳igmi蚂neB并romi必de溴吡斯的畏明P著yrid搬osti艰gmin声eBr裁omid疏e苄吡溴铵氧Be贩nzpy赤rini斩umB妇romi疤de地美溴非铵摔Dem狭eca艺riu孙mB确rom拨ide26Neos盖tigm皆ine作馅用机制：可逆性乙需酰胆碱酯推酶抑制剂27乙酰胆碱胸酯酶催化攀乙酰胆碱昌水解机制ACh-AChE可逆复合物广义碱催化乙酰化酶的水解乙酰化酶失活游离酶复活酶的复能几十毫秒28Neo通sti汗gmi玩ne作捐用机制用于重症郊肌无力，浓腹气胀，拢尿潴留；几十分钟几十毫秒29二）不可累逆性乙酰损胆碱酯酶税抑制剂酰化酶水大解过程非蜜常缓慢在相此当长时间经内造成A反ChE的哑全部抑制有机磷毒词剂使体内根乙酰胆光碱浓度乓长时间偿异常增财高引起俱支气管收义缩，继之惠惊厥，最荒终导致死些亡多蚕用作杀象虫剂和童战争毒蓄剂30二）不剂可逆性珍乙酰胆哀碱酯酶颜抑制剂美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、沾神经毒剂酶的老踩化酶的老缘瑞化31二）不挣可逆性急乙酰胆且碱酯酶财抑制剂杀虫剂、舅神经毒剂胆碱酯酶稿复活药解磷定32二）不垄可逆性巾乙酰胆录碱酯酶绘抑制剂胆碱酯酶晓复活药解洒毒机制解磷定33三、非贩经典的糖抗胆碱惩酯酶药笔--诉抗AD检药他克林毙T师acr预ine刺，1谦993多奈哌齐局Do蜂nepe庄zil截，199绩7卡巴拉半汀，但200狮0Riva映stig俱mineAD——欠阿尔茨海往默病，老巡寿年痴呆34加兰他防敏候Gal袍ant肆ami柴ne石杉碱甲稼Hu揪perz水ine江A三、非箩经典的阁抗胆碱断酯酶药冻--垮抗AD慌药35下列有关凶乙酰胆碱医酯酶抑制隙剂的叙述脏不正确的袖是A.N始eost抗igmi段neb柴romi转de是可菊逆性乙酰最胆碱酯酶困抑制剂，乌其与AC钞hE结合仆后形成的港二甲氨基起甲酰化酶沃，水解释虏出原酶需内要一定时形间B.菠Neo倾sti子gmi尚ne日bro押mid扬e结构幸中N,楼N-肯二甲氨桌基甲酸树酯较p慕hys爹ost械igm捐ine饱结构中广N-甲笨基氨基昂甲酸酯微稳定C.有机失磷毒剂也疤是可逆性某乙酰胆碱盛酯酶抑制杯剂D.斗经典的典乙酰胆瞎碱酯酶热抑制剂湖结构中蜜含有季缎铵碱阳牺离子、协芳香环太和氨基抛甲酸酯顶三部分E.中枢宴乙酰胆碱丛酯酶抑制洲剂可用于酬抗老年痴酒呆36第二节戚抗拢胆碱药Anti械chol况iner进gic怨Drug挖s作用–阻断乙俘酰胆碱与析胆碱受体伤的相互作库用治疗–胆碱能工神经系统过度兴港奋造成的病深理状态37本节要点抗胆碱饭类药物脖的分类峡和作用重点药借物硫酸阿予托品结构、驻性质、达作用、沿构效及秋中枢作赢用比较软艳药苯磺上酸阿曲慢库铵第二节练抗胆碱暂药Ant喇ich鸽oli坏ner番gic闪Dr齿ugs38抗胆碱药钳分类按照药物件的作用部位及对胆饥碱受体增亚型的选择性M受体城拮抗剂侧解痉药N1受宁体拮抗造剂（神经节阻除断剂)降压药N2受体折拮抗剂(神经肌颤肉阻断飘剂)肌松药39可逆性阻断节遭后胆碱膝能神经支配必的效应器稼上的M受体–抑制霞腺体分示泌（唾液种腺、汗胜腺、胃郑液）–散大瞳插孔–加速拉心律–松弛支鸦气管和胃肠道反平滑肌收等治疗散瞳内脏绞候痛等（肾平滑肌易痉挛）消化性溃慨疡一、M胃受体拮抗沸剂musc妄arin不icr拢ecep椒tor僵anta惩goni浴sts40分类：生物碱真类硫酸阿俭托品，东莨予菪碱合成类溴丙胺太画林，哌仑抽西平，墙苯海索一、自M受体仓拮抗剂mus哈car仙ini抛cr糊ece需pto肝ra膀nta墓gon称ist谈s41一）颠剂茄科生阅物碱类竿M受体赛拮抗剂历史悠贷久的药熔物（毒恐物）–颠茄(At魂rop握ab替ell跑ado淡nna斧L.魔)–曼陀罗(Dat连ura领stra棕moni刻umL剧.)–莨菪（纱天仙子）(Hyo箭scya侄mus雅nige恭r)42阿托品Atro倚pine东莨菪唤碱Scop稿olam泄ine山莨菪霜碱Anis泥odam晚ine樟柳碱Ani故sod宣ine一）颠茄彻科生物碱沟类M受体裂拮抗剂43结构和命翁名-（羟得甲基）苯乙酸-8-甲刻基-8-四氮杂二环荷[3.2每.1]-伤3-辛醇酯硫酸盐鹊一水合显物硫酸阿托磁品A马trop爷ine翁Sulp疼hate典型药物44硫酸阿托畏品Atr葵opi仰ne迈Sul远pha稍te结构特加点：莨菪烷（即Trop纠ane）感骨架莨忆菪醇的疼构象莨菪劳酸莨意菪碱外消魄旋体莨菪烷典型药瓶物45硫酸阿恨托品Atro社pine旬Sul赌phat慰e莨菪醇各(T密rop评ane语)3α位车羟基莨菪醇（end拣o-)3β位羟奔基棍伪莨坐菪醇(e昼xo-)莨菪醇典型药物46硫酸阿购托品Atro酷pine旦Sul词phat午e莨菪酸（托品酸，Tr触opi吉ca口cid毁）α-羟巨甲基苯歪乙酸天然承的（-）稿-莨菪酸年为S-构蓄型莨菪酸在园分离提取宾过程中极已易发生消旋化托品酸典型药趋物47硫酸阿托管品Atro茎pine胁Sul为phat基e莨菪碱棋即（-爽）-莨验菪酸与聪莨菪醇嚼形成的全酯Atr泼opi钞ne是杰莨菪碱惠的外消绕旋体莨菪酸在凭分离提取快过程中极溜易发生消旋化（-）-莨菪碱典型药躺物48硫酸阿托俗品Atr筒opi牛ne阳Sul春pha问teAtr握opi券ne是遗莨菪碱辟的外消旋体莨菪酸在膝分离提取金过程中极煌易发生消余旋化抗胆碱刻活性主知要来自携S-驳（-）天-莨菪包碱S-仅（-）千-莨菪矿碱典型药物49硫酸阿司托品Atr裂opi乏ne办Sul鹅pha世teAtro牢pine殿来源目较前我国侍是从茄像科植物季颠茄、绞曼陀罗尊及莨菪惕中分离朴提取得粗品后提，经氯仿阳回流或冷器稀碱处理冰使之消旋贪后制得典型药物50A以凳左旋体度供药用B分舞子中无洽手性中澡心，无鲜旋光活低性C分子魂中有手性辛中心，但渡因有对称增因素为内疏消旋，无咐旋光活性D为宝左旋莨瘦菪碱的幕外消旋暑体EAt婶ropi贵ne水解氧产生莨菪凤醇和消旋沃托品酸下列哪些衣叙述与A俗trop封ine相垫符51理化性绣质碱性水解性硫酸阿渠托品Atr睁opi袭ne革Sul田pha啄te典型药物521叔胺：碱性较况强，pK悬a为9.棋8，水溶职液可使酚煤酞呈红色2、酯键：pH3匆.5-4险.0稳定贷，碱性下壤分解成莨懒菪醇和消旋莨剑菪酸阿托品辽理化性疲质典型药物53作用临床用于散瞳平滑肌痉辆挛导致的瓣内脏绞痛有机磷（厦胆碱酯酶规抑制剂）奏中毒解救鸦等由于药协理作用葱广泛常存引起多昏种不良届反应硫酸阿托裹品Atr浑opi遮ne存Sul天pha犹te典型药物54Atro阶pine醒缺点具有外周梦及中枢M画胆碱受体圣拮抗作用对M1和M2受体都有肝作用做成季饥铵盐难以通跪过血脑侦屏障，沸不呈现红中枢作籍用Atro油pine早年的叮结构改窄造55Atr容opi韵ne的结构催改造产胀物56Atro个pine类似物甲溴东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱57氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟羡柳碱氢溴酸山界莨菪碱654铁-1天然品654-宪2人工合站成消旋更品Atro腿pine类似物58中枢浩作用东莨菪苍碱Atr城opi澡ne山莨菪碱结构与中魄枢作用的季关系59极性与血兄脑屏障氧桥→槽亲脂霸性↑效→柳中镜枢作用抛↑羟基→共极箱性↑→腐中范枢作用↓构效6，7另位氧桥度使中枢奏作用增扯强；6位羟基爷使中枢作县用减弱；结构与中霉枢作用的烫关系60二）合成足M受体拮踏抗剂合成M受族体拮抗剂敢的结构通愚式由阿托品杏结构改造抬得到：叔印胺类和季习胺类药效基践本结构镰：氨基竿乙醇酯酰基上见的大基拢团：阻枣断M受塑体功能61合成M胀受体拮陈抗剂的梨构效关辫系苯环或目碳环n=2酯基木醚

也浊可去掉-H-OH胆-CH2OH-CO扮NH2叔胺或季柱胺621、叔胺元类非酯键的让抗胆碱药斥卷属于中枢抗文胆碱药–因亲途脂性较仔大，易穿进入中帐枢

–膜用于抗剩震颤麻析痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登二）合却成M受傲体拮抗悟剂632、季胺掩类做成季铵谨盐

–难猴以通过血郑脑屏障，蚂不呈现中涌枢作用溴丙胺太桑林–Pr怒opa史nth拼eli叹ne杏Bro涌mid质e–普鲁枣本辛（协Pro刮ban昌thi士ne）呫吨环

氨基乙醇酯季胺二）合安成M受弟体拮抗隆剂64溴丙胺太桑林Pr阴opan危thel呼ine业Brom腰ide作用较强她的外周抗跪M胆碱作用较叉弱的神跪经节阻拐断作用对京胃肠道线平滑肌雨有选择社性典型药疤物65溴丙胺太岁林的合成醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化66合成M受导体拮抗剂愿的发展方常向寻找对M炼受体亚型妈有选择性的药物贫–哌舍仑西平山和替仑讲西平孔---柳-选择性艰拮抗胃灰肠道M1受体–对平滑线肌、心肌贴、唾液腺挣等的M受梨体亲和力旺低哌仑西教平P昏ire证nze补pin纳e替仑西平宵Tel芬enze施pineM1，治疗傻胃及十由二指肠眨溃疡，围慢性阻淹塞性支匆气管炎67二、N毙受体拮抗宏剂nico章tini怜cre甩cept田ora耕ntag参onis的tsN1受体驶拮抗剂神经节阻所断剂，主要呈现授降低血压嗽的作用，蛾现多被其映他降压药嘱取代。N2受体两拮抗剂神经肌在肉阻断控剂，导折致骨骼肌亲松弛。品临床用高作麻醉削辅助药胖。68神经肌肉赌阻断剂—统—肌松药neu淹rom暑usc董ula掉rb棋loc讽kin购ga枣gen熄ts中枢性肌羊松药–氯唑沙死宗外周性肌征松药去极漏化型（d淋epol挎ariz壳ing）非狮去极化亡型（n范ond挽epo惯lar码izi谋ng）非去极化搅型肌松药倡在使用中像容易调控缓，比较安窝全临床用肌苍松药多为引非去极化御型69生物碱色类N受池体拮抗限剂氯筒箭汽毒碱四氢异喹彻啉类N受姻体拮抗剂苯磺阿曲超库铵甾类N蜓受体拮携抗剂泮库溴铵非去极祸化型肌乓松药Non伤dep喊ola锻riz楼ing揭ne拆uro下mus谷cul赚ar悠blo逮cki屑ng父age侍nts70d-Tu跳bocu辩rari还neC参hlor惊ide一、生物互碱类：右秃旋氯筒箭背毒碱非去极鹿化型肌圈松药Non窜dep棉ola谎riz毛ing负ne细uro锐mus榨cul涌ar渐blo的cki绑ng谣age斜nts71临床上秋第一个叹非去极乔化型肌限松药，作用较强债，但毒副围作用大，备已少用。结构特搜点：1）双帖季胺结斑构2）季胺忧N相隔1父0~12缴个原子3）N手原子处贡在氢化程异麦喹闪啉环上完并连有宏苄基一、生物寒碱类：右贯旋氯筒箭务毒碱非去极部化型肌蠢松药Nond血epol炒ariz悔ing修neur恩omus揉cula俩rbl骑ocki爆nga拒gent轧s72生物碱类纱N受体拮桃抗剂的优紫化目的：保持或稳强化活煌性，降皇低毒性保留药鬼效结构双季铵结侮构两个季饮铵氮原盛子间相券隔10壁~12退个原子季铵氮原悟子上有较酱大取代基故团含有苄基侮四氢异喹吃啉结构软药原末理，加脾速药物女代谢73Hofm辉ann消滚除反应生物碱类览N受体拮煌抗剂的优激化74生物碱类蔬N受体拮纤抗剂的优么化分子内鸭对称的双季铵结构季铵氮原维子的β位上因有吸电期子基团取代以两个酯存键相连结75苯磺阿检曲库铵Atr捡acu晚riu击mB苹esy坛lat抬e“软药汽”二、四氢传异喹啉类非去极化界型肌松药Non掘dep救ola杠riz错ing躬ne泄uro笋mus反cul仅ar旬blo惑cki颂ng忠age端nts76苯磺阿拥曲库铵税代谢特片点：软药在生理条呜件下可以肾迅速代谢太为无活性遮的代谢物发生非酶考性Hof捕mann泼消除反应非特异性漆血浆酯酶百催化的酯桑水解反应典型药物77Atr遗acu睁riu惰m的弓主要代冈谢方式哀：

a叨:H旗ofm洁ann墙消除反策应延b:摊酯水膜解反应78苯磺阿曲阴库铵Atr食acu春riu斗mB匙esy扯lat终e软药的凑优点避免对收肝、肾另酶催化粱代谢的的依赖性解决了蓄积中爸毒问题神经肌挣肉阻断著剂应用及中的一拆大缺陷典型药物79Atr猴acu蹲riu四m的同型药斥物Atra晕curi答um分子昆结构中有4个手丹性中心，以1R-c乳is，1R-c泉is的顺苯译磺阿曲貌库铵编活性最晌强，为At挨rac盗uri嗽um碍Bes礼ila较te的冰3倍，统无引起拢组胺释捕放和心抖血管副党作用，帖已用于隆临床。80多库氯感铵起效慢傍维持再长

长磁效米库氯妹铵起效快喜维持短筑短效安全Atra恰curi鸽um的同耀型药物815雄甾烷双朱季铵