新药质量的基本要求与注意事项

新药质量研究的基本要求

与注意事项北京市药品检验所李慧芬前言质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，是在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控制药品质量、保证临床用药安全有效的重要基础。随着国内有关研究指导原则的颁布和技术要求的明确，研究水平在不断提高，但仍存在一些薄弱环节。在此对有关物质和溶出度研究的基本要求作一介绍，并结合国内新药研究现状，对新药有关物质、溶出度研究以及质量研究与标准制定中需注意的问题谈几点个人意见，希望对大家有所帮助。内容提要1、有关物质研究基本要求与注意事项2、溶出度研究基本要求与注意事项3、质量研究与标准制定中的注意事项药品质量控制纯度：熔点、比旋度、含量测定等

一般杂质：无机盐、重金属、残渣等杂质：残留溶剂：一类避免使用、二类限制使用、三类；成分已知，方法通用有机杂质：原料、中间体、副产物、降解物、聚合物等，为未知成分，需研究建立方法，确定限度有效成分的释放：崩解、溶出或释放度

（制剂）需根据临床释药需求、体内外相关性考察，研究确定实验方法和限度。一、有关物质研究有关物质（relatedsubstances）是药品中可能存在的一类杂质。一般源自原料药或制剂的生产过程和贮存期间，这些杂质可能是已知的或已确定的(identified)，也可能是未知的或未确定的（unidentified）,包括合成的起始物、副产物、中间体、降解产物及试剂、配位体和催化剂等。有关物质研究降解产物由于放置时间过长和（或）光照、温度、pH或水的作用和（或）赋型剂和（或）包材密封系统反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的新的分子。ICH注意：降解物是有关物质中的一种，但与有关物质互不相等。

有关物质研究的基本要求实验方法：专属性强的色谱法（HPLC，TLC、EC）定量方法：已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法质控原则：基于安全性和GMP两方面的考虑。原料药：对工艺杂质和降解物等进行检测控制。制剂：重点对降解产物和制剂加工过程中产生的杂质进行检测控制。控制：杂质总量、重复出现的单一杂质，毒性杂质需严格控制

有关物质研究的基本要求ICH要求：1、提供方法学验证资料，证明其可靠性。用各种技术手段测定有关物质的含量，包括响应因子的测定等。2、对反复出现的含量大于或等于0.10%的杂质进行界定，明确结构归属。3、提供用于临床、安全性研究、稳定性试验所有批次试制样品的杂质检测的详细报告。

ICHThreshholdsfordegradationproducts

maximumDaillyDoseReportingThresholds<1g0.1%>1g0.05%maximumDaillyDoseIdentificationThresholds<1mg1.0%or50ugTDI,whichislower1mg~10mg0.5%or20ugTDI…>10mg~2g0.2%or2mgTDI…>2g0.10%maximumDaillyDoseQualificationThresholds<10mg1.0%or50ugTDI,whichislower10mg~100mg0.5%0r200ugTDI…>100mg~2g0.2%or3mgTDI…>2g0.15%

TDI:totalDaillyIntake

Illustrationofthethresholds

rawresultreportedTDI

%result(%)

有关物质研究基本要求根据实际情况选择方法、确定条件方法学验证重点分离度：用破坏性实验样品、粗品、中间体等验证，考察是否能将可能存在的杂质分离开。灵敏度：以信噪比为3时的样品量作为最低检测限，考察该方法的灵敏程度。对试制样品进行全面的考察测定，提供数据和图谱。

常见问题分离度验证不充分：破坏性试验因素不全，常忽略对光和氧化杂质的分离考察。缺少针对性：对工艺和结构相关的基本分析不足，对杂质的结构分析极为薄弱。质控不全面：对重复出现的单一杂质分析控制不够。

注意事项1、提高针对性1）全面查阅文献，了解该药有关物质的信息。2）根据合成工艺分析可能带入哪些副产物，包括手性杂质和光学异构体。3）从药物结构分析不稳定因素及可能产生的降解物、聚合物。如：ß－内酰胺结构的药物易开环、水解，聚合产生高分子聚合物，还可能生成异构体；喹诺酮类抗生素对光不稳定，还有手性杂质问题；酯键、醚键等易水解，有些取代基易脱落等等，均应有所考虑。

1、提高针对性NateglinideN-(反式-4-异丙基环己基碳酰）-D-苯丙氨酸有多晶型、多杂质（立体、光学）、降解产物问题nateglinide原料药标准中采用三种色谱条件对有关物质、L-异构体和顺式异构体进行检测控制。XRD：控制晶型L-异构体手性柱，210nm检测<0.5%甲醇-乙腈（1：1）顺式异构体C18柱，210nm检测,BPS(pH3.0)-乙腈（3：7）

<0.5%有关物质C18柱，210nm检测，单个<0.5%;BPS(pH4.0)-乙腈－甲醇总量<1.0%

甲磺酸帕珠沙星

日本富山化学开发，对固态和液态中光降解产物进行了考察；用

HPLC法分离出水溶液中产生的10种降解产物；固态产生的1个降解物。

固体光照后活性成分残存率：1天后78%分解物生成2.0%

242%3.5%

314%；4.0%

41%；3.0%

…………

（国内已有多家申报，但研究资料中未见相关试验内容）2、合理选择试验方法HPLC：分离度好、灵敏度高、定量准确；可配不同的检测器，用于多类药物成分的分离检测。TLC：分离度较好，适用于限度检查，应有系统适用性实验控制分离度、灵敏度及定量。如阿齐霉素有关物质检查。GC：小分子、低熔点杂质的分离检测，如盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的分离检测。其他：如凝胶色谱用于高分子聚合物的分离；EC等新技术和方法的应用等。原则：根据药物结构特性选择适宜的方法。盐酸头孢吡肟盐酸头殿孢吡肟E-异诸构体检孝查：H顺PLC短法N-甲看基吡咯军烷（合沉成原料忽、降解句物）：态限度0受.5%日抗基止采用H土PLC禽分离御，用电露导检测梯器；国项内研究候利用该遗物质熔村点较低捆的特点愁，采用侨GC刚法分离剥检测，涝也是可撑行的。阿齐霉素TLC法停检查有关幅物质：对照（塌1）霸阿齐＋命红霉素忆控制分穴离度对照（已2）铅2％阿趋齐对照就液劫限盈度对照对照（甲3）做1％阿为齐对照烧液节限茄度对照特点：铸对分速离度、占灵敏度旺有控制有不同换浓度的恒对照，拖便于准苗确加和即定量。3、合理践确定试验房诚条件色谱柱（茎填料）、缴流动相、刘展开剂要员通用易得流动相都：成分挂从简，匹pH最姿好明确工！检测波长：应根据浓杂质而不袍是主成分摘的吸收情庄况确定＊。分离度逗验证：搂用粗品炉、中间亚体和降陈解物。砍破坏性壮因素维（光、赔热、酸攻、碱、柿氧化）软要全面篇，强度要灯适度。峰纯度考状察：采用脑二极管阵盯列检测器谜，验证分延离是否充分。相应因坝子：必虏要时采对用加校问正因子朽的主成财分自身夫对照法定量检测波长有关物质界与主要成歼分结构不尸同，紫外早最大吸收墓波长和吸巨收强度不荐一定相同介。直接采循用主成勉分的最敲大吸收匆波长作饱为有关抢物质的轮检测波岸长不妥眼。应对杂质借的紫外吸辰收情况和粘响应因子独进行考察柱测定，根摩据测定结忘果确定检孤测波长和业定量方法叔。必要时对观短波长检予测结果与升主成分最昂大吸收波换长处检测族结果进行大比较，确扔证结果的称可靠性。4、全堡面控制窜有关物愿质含量考察结雹果尽可晕能详尽苹：杂质筋峰个数抽、相对残保留时哈间、含竿量等，处稳定性湖实验前乏后的变凤化情况匪。制剂辅料振峰的扣除巴方法应明滋确，且可骆行。明确根据侮实际考察的结果，合持理制定质解量标准：1、方猴法合理袜：杂质需对照品范法、主秆成分自引身对照命法（加驶或不加校正胜因子）2、杂阀质总量西限度要似合理、武可行。3、对粥重复出壶现的单介一杂质节尽量明湾确归属尖，合理浊设定限懒度。手性杂质亿质控原则研究方法名：单用比序旋度控制籍光学纯度还是不够的诵，应采用手性色劝谱法或手其性衍生物危进行严格扑的考察。稳定性：秒要检测手只性杂质，险考察有无估外消旋化邻发生。质量标粥准：应性设立合刚理的比黎旋度限开度。原怨则如下哭：1、含量稳测定方法皇无立体专购署性时需稿设专属性厕的手性杂质检雅查；2、制谊剂及贮卷存过程诊中有外男消旋化久的需设韵对映体济检查；3、有外夕消旋体或否对映体上浊市的需设刷立体专署板性鉴别。二、溶贿出度、信释放度基本概浪念溶出度或件释放度是劳指药物在贫规定的条铃件下从一额定的溶剂艘中溶出或严释放的速荣度和程度年，是口服魔固体制剂悟质量研究寸与控制的线一项重要恐指标。我皮国新药研丢究指导原浊则要求①水中难秤溶性药隐物制成蛾的口服拆固体制律剂、②因制剂处烈方与工艺愿造成临床扔疗效不稳傲的药物、③治疗量忙和中毒茫剂量相掠接近的扔品种应借进行溶椒出度的绳检测和给控制；存肠溶制颠剂和缓铁控释制霉剂则应酿进行释枝放度检谈查。药物在体侮内的基本胸情况半量食物弟通过胃需殖20～6悲0分钟；口服固体沸制剂在胃纯中停留时茧间受多种候因素的影坐响，一般抛视为约2猾小时。在小肠滞卖留时间为乱1.5~年6.5小葡时。消化道着不同部矛位pH研范围不鸭同。缓控释制捎剂、定位摩释放的制讯剂释放度善试验须充油分考虑体傻内外相关差性，合理窗设定试验这方法和标乞准。溶出度刘试验基彼本原则方法一法：转汽篮法，9为00～1崖000m苍l溶剂，的100魂rpm二法：浆老法，90淘0～10南00ml吓溶剂，5上0rp辣m三法：小始杯法，1势00～2外50ml胸溶剂，2菠5～10荒0rpm溶剂首选水晚、0.纸1mo镇l/L新HC樱l、缓眉冲液（勿pH3译~8)井，必要时冬可加入圣适量有恒机溶剂贩（醇）那或表面娇活性剂溶出度试则验基本原殃则检测：UV新、HP筹LC、炊衍生化涂－比色菜法等取样：常释制沾剂30肆～45胀分钟单慈点取样策检测肠溶制控剂：两垂点取样彻，酸中刊2小时盒后改用朽缓冲液缓控释煮制剂释朝放度检手查一般雄不少于渣三点：第一点削释药约冬30％盐，控制慰药物有周无突释卡；第二点茅释药约哈50％冈，体现刻制剂的群释药特婆性；第三点释俱药80％斤以上，控诞制药物释五放完全。溶出度与佣崩解时限ICH幅：1、原迎料药在碧pH1圣.2~飘6.8脆范围内娃溶解良炒好（剂免量所需戴溶剂量里小于2坑50m宣l)，昼其快速宝溶出的昌制剂（钢在pH得1.2悬2.陈44许.0眠6.8坑,15哀分钟内侄溶出大苗于80警％）一浇般作崩夺解时限扫检查即骑可。2、根据芬体内外相亿关性试验学建立标准宏；溶出或殊释放度限干度一般为X±10％，庙除非生物肉等效性支勇持更宽的拣范围。溶出度巴研究注据意事项1、合巡寿理选择洁方法、安设定条盐件2、注意凭方法的灵删敏度问题3、样品刃溶出行为妄要全面考掘察4、释药睛行为要科待学合理1、合笼理选择燃方法、蛾设定条脸件不漂浮的湖制剂一般嚷采用浆法猪；胶囊剂棋多用篮法阴，如用浆绝法需防止款其漂浮。锐操作中注敬意取样点开正确，以逗保证数据坛可靠。溶剂用量疮不宜过少骡，一、二出法溶剂量缴不宜少于纸500m班l，小索规格制剂疼为满足检粱测灵敏度晕要求可采徒用小杯法色。溶剂的碎选择原盐则如前便所述，彩在可能醋的条件隙下应兼标顾经济辆、环保届因素。货加入表珍面活性畅剂或有寄机溶剂栗浓度不狼可过高唉，应经劝试验筛思选并尽闹量采用橡较低的若浓度。转速应经橡筛选确定作，不宜过堆快。2、条件招设定中注于意灵敏度疮问题试验条件爽不宜过强轧，应能检治出不同制神剂实际存拴在的溶出议或释放度砖的差异。寨如HPL剥C流动相穷的选择应膛能将不同撤组分分离脖开一样。3、样品怪考察要全撞面与国内葵外上市兴药品的册溶出曲尝线进行锤对比考腾察中应认注意：捎某一种拐溶剂中来溶出曲捎线相似进并不等暂于两制楼剂溶出律行为完楼全一致思。应进报行全面班的对比混考察，撑提供溶腾剂－时进间－溶广出量三卷维溶出逝曲线图罪，全面芝确证试查制品与厅上市药商品释药闭行为一连致，以习保证生潜物等效义。样品对比护考察要全绪面例1：禽葡萄糖献酸奎尼质丁缓释思片原开发厂锣的产品B作E与仿制那厂产品B亡O在0杯.1mo消l/L盐耻酸和0.钻1mol穷/L盐酸匠－pH7证.4的磷裂酸盐缓冲治液中溶出简相似，但忠却生物不鸣等效（B及E大于9爽0％，B尖O仅41祖％）。后丹来的研究车考察证明幸两制剂在仆不同溶剂在中溶出曲是线不完全殊相同，在显pH5.圾4的缓冲爷液中溶出灵明显不同重。Berl宅ex`s双Qui亮nagl脸ute聪Dura种tabs溶出曲皱线Bol吵ar`史s控哨释片溶艺出曲线例2、茶晨碱控释片Sear需le公司识与Key段公司的茶辉碱控释片棉临床应用买反映不同雾，溶出度畏确有差异暗：前者受句溶剂pH看的影响不书大，而后栗者在pH键6以上溶竞出明显加科快。如下之图所示：Sea和rle茶碱控释辅片三维溶岗出曲线Key茶姓碱控释片冶三维溶出葵曲线4、释守药行为卧要科学骆合理应结合临哭床治疗需土要和药物枕动力学特坚点合理设慕计处方和音释药行为喂。有的药案物需要快职速释放，驰而有的却怪不能太快割，需缓慢首释放，以期避免血药著浓度峰谷肚波动而产垫生的不良吨反应。国产格壶列奇特丹片到格醋列奇特条片II集的演变婚便是一修例格列奇拦特片90年伐代初国间内产品衔标准：泉溶出度坏采用二法法以p删H7.丸4的磷窑酸盐缓饰冲液9恳00m弟l为溶奋剂，1红00转铜／分；类30分牵钟溶出丙度限度角为标示闪量的7羡5％。恢多数样民品实际老测定1暑0分溶乡丰出50踩％以上刺。格列奇痕特片溶滔出度比逢较进口片今%梢国产帖片%5分评1.8蜂4±0裁.25咐66严.91口±歼1.5忠610慎2岔.96莲±0.2西3惰6贺8.91创±1阅.7315职3等.24牌±0.5职5扫7设0.69洽±3.控1030潜3门.98谱±0么.44较89.顷46胶±0.赞6945厨4谢.31躬±0普.56纠97.爸57窑±1.绸6360峰5俱.70佣±0.6短0桐9锅9.45矛±2.钓50格列奇特辞片生物利蓄用度比较国产片雹进口片Tmax3.2役8±1升.188.1能8±村4.2很9Cmax5.58晓±2.4朱5似1.矩12±样1.45AUC钻101债.47±颈41.3鼓1榴3浆0.13锡±25.皆33F咱100狼％支29雪％国产与进谷口格列奇远特片药时尤曲线比较格列奇炒特片II中国药典昏2000昼版收载格破列奇特片答II，溶闸出度采用渴一法，以葱pH8.转6的磷酸燥盐缓冲液衰1000纪ml为溶谜剂，15激0转／分满，1小时于溶出度限银度不得过凝标示量的丑50％，造3小时不荡得低于7旷5％。尼莫地右平片三、质量奏研究与标娘准制定中起的

注意洗事项1、制创剂质量驻研究应锋体现剂未型特点2、已详有国家闭标准药籍品质量置研究要恩求3、实隐验操作伪要正确序以保证爸结果可资靠4、申报乘标准要规企范、可行抵。1、制悔剂质量危研究要险体现剂巡寿型特点制剂质量原研究一般家都包括性刃状、鉴别第、检查、保含量测定箱等内容，韵其中检查部的项目和装内容与剂罢型密切相巷关，研究盾中需全面跃考察；药冰典制剂通械则未收载长的剂型质吸量研究中蹲更需根据踩具体情况辱进行。例如：呆口腔崩萌解片的吗崩解时铁限检查液体制剂婚的冻融试嫌验口腔崩干解片的职崩解时粘限Oral浇lyd救isin继tegr共atin扒gta止blet满s剂型特点：不需额水或仅任用少量柔水，也句无需咀君嚼，置铲于舌上鼓，遇唾超液迅速遮溶解或昏崩解后河，借吞掘咽动作照入胃起极效的制爸剂。基本要求：口感良但好，快速丝式崩解后无供砂砾感，丑对口腔粘坚膜无刺激涝性。崩解时州限检查条件眠：尽量模也拟口腔条意件1、少量罚水：模仿拔口腔唾液禾量（2跃ml）2、时间蒙短：数秒亏～几十秒试验装池置：多种多样趁，尚难以寻统一；最好与志捆愿者试验匙数据为基评础进行比错较确定质愧控标准。难溶性药籍物仍需进造行溶出度足考察，必鞠要时订入罢质量标准冻融试验药品：而易发生家物相分验离、粘拔度减小才、沉淀勾或聚集坟的药品耻，如大容量瓜注射液等目的：居考察药俭品在运猫输和贮从存过程叠中温度征变化时大质量是否会受影榴响。冻融试验洽方法简介药物类型实验条件实验时间循环次数温度范围在冰点以上的2～8˚C两天，40

˚C两天3次可能暴露于冰点以下的药品-10～-20˚C两天40˚C两天3次吸入气雾剂冰点以下～40˚C（75～85％RH）每天3～4次，每次6小时6周需要冷冻保存的制剂在微波炉或热水浴加速熔化2、已亚有国家剃标准药是品的质架量研究国家药品匠标准：包括中国凤药典、药闯品注册标鞭准（批给赤注册人的造特定药品的羽标准）和鹿其他标准股（原卫生黄部药品标游准、S绢DA局颁标准掉、地标枪升国标漂药品标亮准等）已有国吊家标准录药品即国内已孟上市的药缎品，包括挖进口药和啊国产的药已有国家处标准药品房诚的质量研度究：仿制药厕品，并高不是仿卖制标准燥。应与上市红药品进行科全面的对炸比测试结合工艺掉进行相应晚的质量考辟核分析，以已有址标准为蔑基础，篮必要时健进行修罢订、提龙高和完错善。药检所臭复核检头验：应当按照延国家药品电标准进行殊检验，并昂对由于工猜艺改变而辩导致的质牧量指标变库化进行全歉面分析，圣必要时可躲要求申请盯人制定相归应的质量饿指标，以五保证对药款品质量的厦可控”重（挖155条念）3、质爬量研究乱的规范腔性药检所注灾册检验1、按读照申报址标准对虹样品进梨行检验眨并出具凭检验报各告书。密但不对旧申报标讽准进行如修订和役规范化岗整理，呜也不再范另行出木具修订陡后的质口量标准狠。2、对根申报标激准的检接测方法耐的可行疾性和可攻靠性进辟行验证崭。3、对移研制单秋位申报沫的质量谨标准进挪行审核低，就标惰准的完慌善性及攀药品的殖质量可酱控性提每出复核虑意见。复核检豆验常见采问题方法不可农行反应现象释不符限度不泄明确，竞无法出容报告书逗。限度不衔合理检测项粪目不全样品检验笑不合格……有关退审赠的规定药品注浴册管理研办法规李定：1、药检扒所认为申竹报的质量胃标准无法券控制药品掌质量的，暴申请人可州以要求撤维回。未撤版回的，S没DA审核销认定后予姜以退审。2、样品焰检验不符薄合申请人拌申报标准搂的，经S遍DA认定巷后予以退叠审。研制单祸位对质较量标准叫要承担欺更大的帆责任。3、质量涛研究的规脂范性1）实验本设计要协强调合理溶剂的殃选择：亩要合理堵，避免生杂乱、塌随意取样量页：要有巷代表性拒，与实宁验精度膝相适应样品浓度梯：应满足总检测灵敏冈度与准确甚度的要求饿；试药试剂骗：尽量采苦用通用、黎易得的（辜药典附录增收载的）；殊贱试剂需注征明配制方渗法。质量研究弊的规范性2）基本透概念要清顿晰澄清度：与浊度垫标准液比让较评价供趟试溶液清魂澈或混浊钓的程度；浅塞于0.5牢号浊度标幸准液的为怠“澄清”澄明度：对溶料液中纤默毛、白学点、色娘块等异基物进行矛计数按干燥品民计：除去水、倍挥发性溶评剂按无水闭无计：除去结晶圆水和吸附互水质量研盯究的规完范性3）实哄验操作萍要正确微生物蛮限度：镜阳性对恶照、阴柔性对照抗菌药物去的微生物滩限度检查溶出度撑检查：凶样品数榆、取样城位点、测供试液送的过滤包（滤膜有无吸择附影响倚）、稀播释等残留溶剂德检查：选踢用的溶剂绩应能使样榆品完全溶社解实验中骄异常情遵况应及牢时发现雅认真分爽析及时籍解决：缝注意主浩药与辅疯料及包斯材相容敢性的考朝察（依咬托度酸帖、替莫纪唑胺胶嫌囊）质量研帜究的规咬范性4）质量京标准要规纹范可行基本格式曾：药品名僵称、分子劲式、分子答量、性状株、鉴别、洪检查、含洒量测定、哑类别、规禁格、贮存文字表达岂：要严谨贞规范限度值的乏精确度：披“90~哥110%克”不等于惊“90.旨0~11跃0.0%恨”总体协调转：注意性论状与溶液姓的颜色的抹相关协调制剂有寺关物质估检查中铁如何扣滨除辅料储峰应明妄确化学鉴纵别反应冠的颜色步、滴定东终点颜末色的变丢化要正寒确质量标准童的规范化含量限沈度原料药离：按“无水译物”和按忠“干燥品莫”计算不讨应混淆。抗感染管药有的灶按活性传成分计辜，单位染不同。其他：世应与已售经上市靠的原开段发厂的船一致。质量标准友的规范化性状安外网观、臭悉、味及办一般物毯理稳定尘性情况恐列于一父段，中唯间用“惯；”隔张开。色：白－群类白－微枪黄－淡黄蒜－浅黄－决黄，无明显界干定的两色问间用“至始”（to铲)表示范曲围；臭：嗅猛觉感受嘱。味：口丧尝到的遗味。可乔根据文衬献报道惕经实验铅确认，切勿随桥意罗列虾。质量标准献的规范化制剂：纺规格计急量成分慈与原料果药成分予不同者渗要特别稼说明，旦如：本品含晓甲磺酸叉帕珠沙尿星按帕起珠沙星漂（分子机式）计意，应为废标示量判的90访.0%处~11蛾0.0捐%质量标准米的规范化有关物质赔检查—H奸PLC法对照溶订液浓度租最好与亡限度一间致或为国整倍数旗；调节灵敏却度：使峰枕高约为满脾量程的2锈0％；限度表达域：供试品誓溶液色谱提图中单个废杂质峰面蹲积不得大摩于对照溶合液的主峰且面积（1伞.0%)练；各杂质绩峰面积之梨和不得大斥于对照溶絮液主峰面驱积的2倍嫁(2.0消%)。质量标准膀的规范化规格负每一制剂谜单位中含桶有主药的输量如按活临性成分励表示时辜，应用豪中