急性药物性肝损伤机制与进展

急性药物性肝损伤-机制与进展四川大学华西医院何庆定义目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liverinjury）由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。

流行病学目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性肝损伤构成比超过40%；1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中，63%为女性，发病年龄大多超过50岁；在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占2%～5%；在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占4.2%。药物肝毒性临床发病概况在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有半数是药物肝毒性所致伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急性肝炎的倾向（15~20%），明显高于伴有黄疸的急性病毒性肝炎（1%）

LarryD.SeminarsinLiverDisease2002;22:145~55药物性肝损伤的分类

（国际共识会议意见，1990）

肝损伤：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5药物性肝病临床分类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤

单纯性炎症性混合性损伤慢性肝实质损伤

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型脂肪变性

血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 Hy’s定律药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)HymanZimmerman1917-1999900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤引起肝损伤的药物分类

抗结核药32.7%

中草药23.4%

抗肿瘤药

10.9%

解热镇痛药9.0%

抗霉菌药6.3%

抗生素

6.1%

心血管药3.0%

激素类药

2.6%

抗病毒药1.5%

内分泌药1.3%

其他

3.3%药物名称 发生频率 主要病变 毒性机制潜伏期 对乙酰氨基酚 剂量相关 坏死 直接毒作用 1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用 数周

双氯芬酸 少见 坏死 免疫易感性 数周~数月布洛芬 罕见 坏死 免疫易感性 1～5周萘普生 罕见 坏死 ？ 1～5周镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；

＞5g肝损发生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；

VOD

硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞,达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位利妥昔单抗对HBV的影响2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道

2004.10美国FDA向全球发出用药警告。抗肿瘤药物肝毒性引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%).

【辽宁】

—

陈昶铭.世界华人消化杂志,2008,16(22):2525.抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).

【海南】

—周世明.中国临床医学,2004,11(4):494.抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生虫病与感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).【北京】

—贾继东.肝脏,2005,10(3):174.沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合型(9.39%)；不确定型(12.15%)。中草药导致的胆汁淤积高达83.3%

中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛皮癣等疾病。收住我科肝损药物（31例）解热镇痛药10例（肝衰1例）中药13例（骨科6例，何首乌2例）降脂药3例避孕药2例减肥药1例降压药1例他巴唑1例土三七本草纲目：近有一种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。三七三七

HVODCT表现

CT对HVOD诊断有重要意义平扫：肝大、密度降低，严重者呈“地图状”并有中大量腹水增强动脉期：肝动脉呈代偿改变，血管增粗、扭曲，肝脏可有轻度的不均匀强化门静脉期：见地图状”改变：肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉门静脉周围“晕征”或“轨道征”延迟期：肝内仍可有斑片、“地图状”的低密度区存在21病理组织虽学部分中锡央静脉序阻塞原位辅脆助性活编体右半捉肝移植矿救治巾急性肝蔑功能衰答竭患者防一例受体性别：男旧性年龄：54岁身高：172c祸m体重：68k标g诊断：酸急性药辰物性肝功能衰道竭（PT1分钟不凝仪，肝性脑病IV级）供体关系：她兄妹性别：女掉性身高：168c作m体重：59k处g药物性镇肝损伤峰的诊断缺乏特乔异的临子床征象泪或检测席方法。诊断成立倦必须同时愚具备以下疏三点：1.用药史广；2.肝损伤叼；3.药物与肠肝损伤猛之间的不因果关铅系。药物与瞎肝损因庙果关系异的确立199绸0年Ben松ich火ous的标准；1993年Dan摇an的量化评姻分表；1997年Mari纠a的临床诊斧断量表（clin述ical剑dia溉gnos来tic霜scal拳e，CDS）；2006年中华粱医学会右消化病烈学分会核肝胆疾犯病协作教组急性察药物性变肝损伤甘临床诊乌治建议众。1990年Ben限ich肯ous的标准初次用荡药后出戏现肝损些伤的潜粥伏期在5～90d内（提盟示），滚停药后征出现肝渣细胞损碎伤的潜定伏期≤15d，出现胆骑汁淤积性卡肝损伤的锡潜伏期≤30d（可疑）衬。在发生刺药物性密肝损伤片时，停梁用可疑怒肝毒性玻药物后引，肝细米胞损伤字型的血春清ALT水平在8d内下降>50围%（高度扩提示）剂，或30天内下假降≥50%（提示）挽，胆汁淤税积型的血偶清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）催。再次用药梅后，迅速靠激发肝损曾伤，肝酶避活性水平腰至少升高啦至正常范痛围上限的2倍以上。磨（非常强愉的关联依复据，但故腾意应用药孟物再激发班反应是有蜘害的）指标评分指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系5．除外其他非药物因素（1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞15天+1（3）停药时间≤15天+1

2.停药反应

（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6个主要因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5个主要因素0（3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4个（4）高度可能为非药物因素-2-33.危险因素

6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠

0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄≥55岁+1（3）无相关报道0年龄＜55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值，但同时合并使用其他药物）+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）

-3199鉴3年Dan倦an的量化评遵分表200得6年中国(诊断标鼠准)①与DILI发病规律懂相一致的潜伏觉期②停药后异虚常肝脏生硬化指标迅速滤恢复的区临床过踩程④再次用药旁反应阳性③排除其它对病因或疾猪病所致的喝肝损伤初次用药两：5～90天(特异质反扮应和慢代谢下药物除外)停药后握：HC≤鲜15天，CS/M灶IXED甚≤30天符合以望上诊断果标准的坏①＋②虚＋③，辛或前3项中有2项符合塔，加上色第④项编，均可确诊珍为药物性恩肝损伤。HC:8天内下降化≥50％(高度提示)30天内下南降≥50％(提示)CS/拼MIX朋ED:灿180天内下降脊≥50％(提示)200搬6年中国(排除标矮准)。③有导致肝间损伤的其陶它病因或族疾病的临幕床证据①不符合女药物性逗肝损伤的常见哲潜伏期②停药后戒肝脏生拘化异常炭升高的奶指标不谷能迅速砍恢复如果具少备第③庭项，且备具备①策②两项唉中的任客何1项，则认为徐药物与虚肝损伤膏无相关兵性，可私临床排谈除药物纳性肝损贪伤。用药前发竞生肝损伤停药后扒发生肝乡丰损伤:HC＞15天，CS/姐MIX鄙ED＞30天HC:3欺0天内下降缓＜50%；CS/凳MIX凡ED:致180天内下玩降＜50%。用药与肝彼损伤之间游存在合理的时拒序关系绳，但同龄时存在可能想导致肝卖损伤的铸其它病因或疾厉病状态用药与口发生肝鸭损伤的弄时序关系评创价没有夺达到相妙关性评价的提决示水平，系但也没有导致虚肝损伤盐的其它孩病因或疾病的借证据200五6年中国(疑似病例迈处理)药物性话肝损伤形关联性缺评价结意果许建明米中华消化挣杂志200冠7；27(搁7):风439明-44早2量表的挣缺陷无论应毅用哪个邀量表，辆大多数巧药物性亮肝损伤酿的诊断程仍处于伞可能或到不太可就能的水越平。诊断药脚物性肝茎损伤的害主要困偏难在患有靠慢性肝茧病者中心难以确需定现症盏肝损伤域的病因仇是药物椅；需用药物狭治疗的疾挺病本身可己出现肝脏企生化异常今；联合应用领几种有潜护在肝毒性虏药物时难宗以分辨是贼何种药物伶导致；使用被沃认为无说肝毒性抬药物时寨难以获称得有关谨药物的盲参照资衰料；难以获刑得药物支处方资听料如自侮我服药职、老年龄人遗忘育是否服此药等；在急性慰、亚急役性重症絮肝炎没眨有时间尝分析与玻药物之贴间时间兴关系。机制临床诊断羞方法没有特翻异的临立床征象订或标志诊断的可奶信度主要暑取决于被逝评价病例开的数据完烫整性及其遍证据支持赢力度。诊断过程蜡中特别强华调排除肝耍损伤其三他病因芒的鉴别删诊断收集详钟细的用那药史肝损伤反恢应过程临宋床数据提高防治赌急性药物弯性肝损伤剪的临床意贫识贯彻少揭而精的姿合理用脚药原则,慎重使用蠢和及时停证用可能具误有肝毒性顷的药物，注是防治急竟性药物性饱肝损伤重桃要对策如果在桥用药过催程中，裹病人出慢现肝损财伤症状甜或（和喊）肝脏筋血清生吵化检测旺异常，等继续用期药有可蚂能导致鲁急性重惑症药物减性肝损牌伤。早期发罚现并停绣用可能惠致病的僚药物，给可以阻停断急性偶药物性尝肝损伤所的进一济步发展孝，将发生急性重延症药物谱性肝损解伤危险灵性降至最低草限度。药物肝绸毒性临永床监测译建议肝脏血停清生化蹄指标是域临床监柏测药物拥肝毒性取的重要幻玉方法，李需要在更用药过蜻程酌情忌确定临誓床生化循监测方袍案。对于未曾欢报道过有赖明显肝毒送性的药物草，一般不祸需要监测瓦；对于有判肝毒性堪可能的英药物（朗如抗结柏核药物矩或抗甲划状腺药肃物等）踩，需要吹在用药挎过程中陵监测肝今脏血清害生化指萄标，尤项其在有友合并肝聪病、嗜耐酒、妊副娠等危肿险因素扔时，推盛荐至少握每月监熔测1次。药物肝昂毒性临调床监测仙建议对于血祸清转氨钓酶升高袭达到正糠常值上怖限2～5倍的无挑症状者睡，建议集每1～2周监测肝乏脏血清生筹化指标的队动态变化(48～72h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定低是否异固常；初宏始每周府复查2～3次，如煎果异常嘴肝脏血耍清生化碑指标稳载定或下绒降，则州可改为1次/1～2周，直至恒恢复正常)；如果血清库转氨酶水石平继续升朴高，或血岛清转氨酶池大于正常去值上限10倍，则肯韵定为急性榴肝损伤，钞需要立即叫停药观察超。药物肝呼毒性临佛床监测亚建议如果用药锯后血清转剧氨酶大于盘正常值上桶限3倍，血清贿胆红素随局之增高至植正常上限2倍以上需，而血手清碱性挠磷酸酶绕正常，甜提示为郑肝细胞清性黄疸静，容易骑发展为王急性肝朽衰竭，障需要立妹即停药反，密切煮监测病敢情变化迷。治疗方腹法缺乏特异鉴的治疗措故施。轻者在停悬药后或经精一般对症凶处理后可磨很快好转膏，重者则赢需住院治壶疗。治疗方奋法对于有明证显临床表漠现和（或寨）出现中秒毒症状的旨患者，宜址严密监护茧病情的发吹展，并采粉取以下措唤施：（1）治疗灶的关键浸是停用邪和防止刮再使用胶引起肝剧损伤的健药物，仁而且也雄应尽可裤能避免妹使用与糕致病药柔物在生肢化结构炉和（或紧）药物走作用属滤于同一登类的药座物。（2）误服脑大量肝