儿童慢性、难治性ITP

ITP缩写不变强调本病为自身免疫性疾病许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现。

免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia）ITP的定义修订特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura）

目前一页\总数五十页\编于九点ITP的发病机制Harringtonetal.JLabClinMed38:1,1951In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafromanITPpatientanddevelopedseverebuttransientthrombocytopeniaSincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodies目前二页\总数五十页\编于九点ITP的发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒性T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍

目前三页\总数五十页\编于九点对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常

(OlssonB2005)无能T细胞

（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)辅助性T细胞和B细胞比例增高，NK细胞比例减低，调节性T细胞功能紊乱，细胞因子分泌水平改变(TalaatRM2014;BoRaSon2015)目前四页\总数五十页\编于九点目前五页\总数五十页\编于九点血小板破坏增多

—自身反应性抗体介导的血小板清除目前六页\总数五十页\编于九点活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006)血小板破坏增多

—细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏目前七页\总数五十页\编于九点血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍

(WangL&YangL2010)目前八页\总数五十页\编于九点ITP的分期（分型）新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者，包括没有自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。目前九页\总数五十页\编于九点ITP的分期（分型）重型ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量种类或剂量以提高血小板计数的患者。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①除外其他引起血小板减少的原因，确诊为原发性ITP②需要干预以降低出血风险；③脾切除后无效或复发；目前十页\总数五十页\编于九点儿童ITP的特点美国血液协会：

83%不予治疗的儿童病人自然恢复，其中76%病程<6个月，且大部分<4周。余下演变成慢性ITP（CITP）,其中5%成为难治性ITP(RITP).

儿童ITP与成人ITP的区别

男=女女>男

起病急

起病较慢

常有前驱

常无前驱

感染史

感染史

>80%急性

多为慢性

目前十一页\总数五十页\编于九点急性与慢性ITP的鉴别

急性型

慢性型发病年龄1~5岁多见学龄期多见起病较急较缓出血程度较重较轻病程短长血小板数大多<20x109/L一般(30~80)X109/L骨髓巨核细胞计数正常或增多，胞计数明显增多，核浆体大小不一，以小型发育不平衡，胞浆出为多，幼稚巨核细胞现空泡变性，产血小比例正常或稍多，产板巨核细胞明显减少血小板巨核细胞减少目前十二页\总数五十页\编于九点早期难以区分急、慢两型

▲

大部分病儿早期对激素和IVIg反应良好；

▲

早期治疗并不能改变CITP/RITP的病程；

▲目前还没有哪项指标作为区分两者的标

准；

▲

CITP/RITP是否与遗传基因有关？

目前十三页\总数五十页\编于九点易发展为慢性ITP的因素该荟萃分析综合了1399篇文献，发现存在以下情况的ITP患儿更可能发展为慢性：大龄女性；无前驱感染或疫苗接种史；起病隐袭；血小板数目相对较高；抗核抗体阳性；甲强龙与静脉注射免疫球蛋白联合治疗；而诊断时有粘膜出血或者单独静脉注射免疫球蛋白治疗的患儿较少发展为慢性。目前十四页\总数五十页\编于九点治疗的目的

▲

保证患儿的血小板在一个安全的水平限上，从而防止严重出血的发生。目前许多学者认为：血小板>30x

109/L是安全的。

▲没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。目前十五页\总数五十页\编于九点哪一项更重要？

患儿的临床表现和体征（黏膜出血—提示比较严重的出血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗。

美国血液学会(ASH)及英国血液学会(BSH)对儿童ITP的治疗指南认为：当血小板计数>20×109/L时,无需住院及药物治疗

目前十六页\总数五十页\编于九点治疗的整体思路

对CITP/RITP的治疗包括急症治疗和长期治疗两个方面：

▲急症治疗：指病人有严重的粘膜出血，或需要外科手术，须快速提高血小板数量时，其目的是尽快提高血小板到安全浓度。

▲长期治疗：如何保持血小板安全水平目前十七页\总数五十页\编于九点针对ITP发病机制的治疗措施目前十八页\总数五十页\编于九点糖皮质激素：CITP首选▲有效：缓慢减量，使血小板维持在安全水平；▲不能完全减停：强的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；▲

大剂量地塞米松（HD-Dex）(亦称脉冲式)：20~40mg/m2，连用3~4天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。▲糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，孰是？孰非？目前十九页\总数五十页\编于九点静脉输注丙球（IVIg）

▲

常用于CITP/RITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反复使用IVIg，能使血小板稳定在安全水平的不到10%；

▲作用短暂；

目前二十页\总数五十页\编于九点抗Rh-D免疫球蛋白

▲

有高滴度的Rh-D抗体，作用同IVIg；

▲价格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；

▲对大多数CITP有效；

▲

50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次；

▲病人必须Rh-D(+)；

▲主要副作用：溶贫，急性肾衰

不作首选目前二十一页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗对ITP一线用药无效患儿，必须对诊断重新评价，排除继发性ITP。值得注意的是一旦ITP的一线药物无效，多数二线药物的有效率也仅为20%~30%，供临床医生可酌情选择。目前二十二页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-药物治疗抗CD20单抗（Rituximab）作用机制：能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生（CooperN,2010）；增加Treg细胞数量，改善其功能（StasiR,2012）美罗华：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，×4次。或小剂量100mg/m2，一般在首次注射后4~8周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。目前二十三页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-利妥昔单抗Wiley,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3目前二十四页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-利妥昔单抗有效性目前尚无利妥昔单抗治疗儿童ITP的随机试验，但4组队列研究和10例病例报告显示，利妥昔单抗对儿童慢性ITP的总体有效率达到了61%（CooperN,2010）对糖皮质激素反应较好或继发性ITP对利妥昔单抗的反应相对好（GraceRF,2012）安全性发热、血清病和低血压均有报道目前二十五页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-药物治疗促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用重组人血小板生成素（TPO）：剂量300U／kg*14天，皮下注射；血小板生成素受体激动剂romiplostim（AMG531）：剂量1μg／kg，皮下注射，每周一次，若血小板低于50×109/L

，则每周增加1μg／kg，最大剂量10μg／kg；若持续2周血小板＞200×109/L，每周减量1μg／kg，

至＞400×109/L，

停药，若最大剂量使用4周，血小板计

数不上升，应视为无效。Eltrombopag（SB-497115-CR）：是一种人工合成非肽链小分子，用法25~75mg/d，饭后口服，每天1次。目前二十六页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606促血小板生成剂作用机制示意图目前二十七页\总数五十页\编于九点rhTPO在儿童ITP中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察入选标准：年龄大于２-14岁（n=25）；血小板计数＜10×109/Ｌ，且存在活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，疗程14d；主观察指标：安全性：肝肾功能等；有效性：参照ITP疗效标准（CR，R，NR）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.目前二十八页\总数五十页\编于九点rhTPO在儿童ITP中的应用疗效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效时间：4d(1-11)达峰时间：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治疗结束后，18例患儿再次给予IVIG

２例TPO停药1周内使用IVIG，R50%（1/2）

16例TPO停药1周后使用IVIG，OR69%（11/16）

郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.目前二十九页\总数五十页\编于九点rhTPO在儿童ITP中的应用安全性轻度不良反应2例；头痛伴轻度血压升高1例；皮疹1例，用药后观察４周，WBC数、血红蛋白、胆红素、肝功能、肾功能、凝血功能（PT、APTT、纤维蛋白原）均无显著性差异。郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.目前三十页\总数五十页\编于九点Romiplostim(AMG531)TPO模拟物，但与TPO无同源性2008年通过FDA认证，耐受性好，提高血小板数目几乎所有接受Romiplostim治疗的患者均可将其他免疫抑制剂药物减量或者停用KuterDJ,Lancet2008;371:395–403目前三十一页\总数五十页\编于九点Romiplostim(AMG531)一项双盲随机对照研究表明，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板数目，且血小板数目维持在50×109/L以上的中位时间为7周，而对照组为0周。每周的平均用药量为1-10ug/kg。BusselJB,etal.blood,2011.目前三十二页\总数五十页\编于九点

长期应用血小板生成素类似物治疗儿童慢性重症免疫性血小板减少症的临床研究JamesB.Bussel,etal.PediatrBloodCancer.2015;62:208–213目前三十三页\总数五十页\编于九点方法入选标准：

ITP儿童患者（1-18岁，病程≥6个月，pt≤30×109/L）研究分阶段进行：初始治疗阶段（第一阶段）：随机、双盲、安慰剂平行对照研究皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰剂（n=5），每周1次，共12-16周首次开放标签的延长治疗阶段（第二阶段）：紧接着初始治疗阶段进行，但所有患者均给予Romiplostim治疗（n=22），共≤109周再次开放标签的延长治疗阶段（第三阶段）：第二阶段的12例患者继续延长应用Romiplostim治疗（n=12），共≤127周

调节Romiplostim给药剂量使得PLT维持在50-200×109/LBusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213目前三十四页\总数五十页\编于九点患者基础资料

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213目前三十五页\总数五十页\编于九点疗效

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213在最初12周的治疗后，平均PLT计数维持在>50×109/L在这22例患儿4年的长期用药中，有血小板反应的周数占84.3%长期应用（长达4年）TPO类似物Romiplostim可稳定提高重症慢性ITP患儿的血小板计数，稳定于安全水平目前三十六页\总数五十页\编于九点安全性所有患者均有不良事件出现：流感、哮喘、低血压、输血反应等无治疗相关的严重不良事件发生无患者因为不良事件而退出研究未见血栓形成报告

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213目前三十七页\总数五十页\编于九点Eltrombopag一种非肽小分子TPO模拟物，与TPO不同源，无免疫原性。Busseletal.Eltrombopag,anovel,oralplateletgrowthfactor,increasesplateletcountsinthrombocytopenicpatientsandhealthysubjects.ASCO2006,poster8602PlaceboEltrombopag30mgEltrombopag50mgEltrombopag75mgNumberofpatients25252421Percentageofresponders*16%28%67%86%Medianplateletcountafter6weeks(×109/L)1629132202PvalueNSNS<0.001<0.001*:Allstartingplateletcount<30×109/L目前三十八页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-药物治疗免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用剂量为2mg/kg.d，分2~3次口服，根据白细胞计数调整剂量。主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。环胞霉素A（Cyclosporin）常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程3～6月。主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。目前三十九页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-药物治疗达那唑（Danazol）常用剂量为400~800mg/d，分2~3次口服，起效较慢，需持续使用3~6个月。主要副作用为肝功能受损，月经减少等。长春碱类目前常用长春新碱(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次),每周1次，4~6周为一疗程，副作用主要是外周神经病变。但长春碱类药物对难治性ITP的长期缓解率目前尚无统计学资料。目前四十页\总数五十页\编于九点ITP的二线治疗-药物治疗重组干扰素α-2b(rIFNα-2b)：IFNα对部分顽固病例有效，剂量为每次5万~10万单位/kg，皮下或肌内注射，每周3次，连用3个月。不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFN抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、吗替麦考吩酯（mycophenolatemofetil）等目前四十一页\总数五十页\编于九点二线ITP的治疗-脾切除

脾切除的指征

▲长期、反复出血，激素等药物治疗1年以上；

▲年龄5岁以上；

▲中度出血，病程3年以上，Plt持续<30x109/L内科治无效者。脾切除前必须对ITP的诊断重新评价，只有骨髓巨核细胞高的病人方可考虑。目前四十二页\总数五十页\编于九点切脾的弊与利

▲72%病人可完全缓解，疗效是肯定的；

▲切脾：有创；

▲切脾后严重感染（15%),致死性败血症

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