中药变更生产工艺的技术要求

中药变更生产工艺技术要求

中药技术转让申报资料要求

（药学部分）

田恒康中药变更生产工艺的技术要求第1页

中药变更生产工艺技术要求中药变更生产工艺的技术要求第2页主要内容生产工艺变更普通标准生产工艺变更内容生产工艺变更技术要求中药变更生产工艺的技术要求第3页生产工艺变更普通标准药品注册管理方法第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获同意证实文件及其附件中载明事项，应该提出补充申请。

申请人应该参考相关技术指导标准，评定其变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响，并进行对应技术研究工作。中药变更生产工艺的技术要求第4页生产工艺变更普通标准药品注册管理方法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求国家食品药品监督管理局审批补充申请事项：

7.改变影响药品质量生产工艺。中药变更生产工艺的技术要求第5页生产工艺变更普通标准中药注册管理补充要求第二十条临床试验期间，依据研究情况能够调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响，应以补充申请形式申报，并提供相关研究资料。中药变更生产工艺的技术要求第6页生产工艺变更普通标准新工艺优势完整、有效过程控制体系产品质量优于/不低于原工艺产品其它：三废处理、安全办法、劳动安全防护办法等中药变更生产工艺的技术要求第7页生产工艺变更普通标准

必要性、科学性、合理性。安全、有效、质量可控中药变更生产工艺的技术要求第8页生产工艺变更内容变更生产工艺路线、方法、参数包括原料前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺变更关键生产设备引发上述内容改变中药变更生产工艺的技术要求第9页生产工艺变更内容依据变更对药用物质基础或药品吸收、利用影响程度，将生产工艺变更分为三类：I类变更II类变更III类变更中药变更生产工艺的技术要求第10页生产工艺变更内容I类变更：属于微小变更。其变更不会引发药用物质基础改变，对药品吸收、利用不会产生显著影响，不会引发安全性、有效性显著改变。例：不含挥发性成份、热敏性成份药品常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。中药变更生产工艺的技术要求第11页生产工艺变更内容Ⅱ类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对药品吸收、利用有影响，但改变不大。例：含挥发性成份、热敏性成份药品，工艺操作改变了受热温度、受热时间，但药用物质改变不大。中药变更生产工艺的技术要求第12页生产工艺变更内容Ⅲ类变更：属于重大变更，其变更引发药用物质基础显著改变，或对药品吸收、利用可能产生显著影响。例：普通浓缩干燥方法变更为特殊浓缩干燥方法，如改为微波干燥。例：纯化工艺中澄清剂种类改变，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂例：醇沉工艺中乙醇浓度改变中药变更生产工艺的技术要求第13页生产工艺变更内容关联变更：一项变更伴随或引发其它变更变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能有所不一样，总体上需按照技术要求较高变更类别进行研究。中药变更生产工艺的技术要求第14页生产工艺变更技术要求

中药注册管理补充要求第十三条改变影响药品质量生产工艺补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺改变不会引发物质基础改变，对药品吸收、利用不会产生显著影响，不会引发安全性、有效性显著改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺改变对其物质基础有影响但改变不大，对药品吸收、利用不会产生显著影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100正确临床试验，用于多个病证，每一个主要病证病例数不少于60对；如生产工艺改变会引发物质基础显著改变，或对药品吸收、利用可能产生显著影响，应提供相关药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。中药变更生产工艺的技术要求第15页生产工艺变更技术要求中药注册补充要求第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准原料，或非临床安全性试验结果出现显著毒性反应等有临床安全性担忧中药注册申请，应该进行Ⅰ期临床试验。

(包括Ⅱ类、Ⅲ类变更)中药变更生产工艺的技术要求第16页生产工艺变更技术要求工艺变更所指毒性药材范围大毒（剧毒）药材《医疗用毒性药品管理方法》（1988年）公布28种毒性药材各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）药材。当代研究发觉有严重毒性药材有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。中药变更生产工艺的技术要求第17页生产工艺变更技术要求中药注册管理补充要求第十四条需进行药理研究改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药路径注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药路径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。中药变更生产工艺的技术要求第18页生产工艺变更技术要求充分评定变更程度与影响说明变更项目、内容;说明变更原因、变更必要性和合理性；分析变更可能对药品产生影响物质基础安全性、有效性产品质量、稳定性验证方案、试验研究中药变更生产工艺的技术要求第19页生产工艺变更技术要求

假如质量标准对于药品质量可控性低，难以评定变更影响，应开展质量标准研究工作。中药变更生产工艺的技术要求第20页生产工艺变更技术要求中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外，应该提供变更对化学药品生物利用度影响研究资料。中药变更生产工艺的技术要求第21页生产工艺变更技术要求变更研究验证应采取中试以上规模样品。工艺有重大改变等变更研究应采取生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，普通采取变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，普通采取3批样品进行3～6个月加速试验和长久稳定性考查，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。中药变更生产工艺的技术要求第22页生产工艺变更技术要求I类变更说明变更详细情况变更所包括生产工艺研究与验证资料变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量控制比较研究包括质量标准改变，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。变更后连续3批样品检验汇报书稳定性研究资料，包含与变更前产品稳定性情况比较。中药变更生产工艺的技术要求第23页生产工艺变更技术要求Ⅱ类变更说明变更详细情况变更所包括生产工艺研究与验证资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作试验资料及文件资料，质量标准。变更后连续3批样品检验汇报书稳定性研究资料，包含与变更前产品稳定性情况比较。临床试验或生物等效性研究比较资料临床试验研究病例数不少于100对多个病证，每一个主要病证病例数不少于60对。中药变更生产工艺的技术要求第24页生产工艺变更技术要求Ⅲ类变更工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取改变。提取溶媒种类改变工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量改变，提取次数改变等。对药品吸收利用有显著影响成型工艺方法改变等中药变更生产工艺的技术要求第25页生产工艺变更技术要求Ⅲ类变更普通需进行全方面研究和验证工作依据需要进行相关药理毒理试验研究Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。中药变更生产工艺的技术要求第26页案例复方丹参片（年版药典）制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（55～60℃）；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40（55～60℃），与第一次浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)清膏。中药变更生产工艺的技术要求第27页案例复方丹参片（年版、年版药典）制法以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。中药变更生产工艺的技术要求第28页案例通心络胶囊（年版药典）制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味洗净，低温烘干，备用；……乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉……使用方法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.38g通心络胶囊（年版药典）制法：药典省略粒度检验：200倍显微镜下，每片随机检视5个视野，共计25个视野，平均每个视野直径（短径）大于75μm粒子数不得超出8个。使用方法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.26g中药变更生产工艺的技术要求第29页

中药技术转让申报资料要求中药变更生产工艺的技术要求第30页主要内容相关法规文件药品技术转让分类中药技术转让申报资料要求中药变更生产工艺的技术要求第31页相关法规文件《药品注册管理方法》第一百七十六条药品技术转让和委托生产方法另行制订《药品注册管理方法》附件4

药品补充申请注册事项12.新药技术转让《药品技术转让注册管理要求》（二○○九年八月十九日）中药变更生产工艺的技术要求第32页相关法规文件药品技术转让注册管理要求促进新药研发结果转化和生产技术合理流动，勉励产业结构调整和产品结构优化。药品技术转让，是指药品技术全部者按照本要求要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册过程。

中药变更生产工艺的技术要求第33页相关法规文件

药品技术转让注册管理要求第十四条药品技术转让受让方应该为药品生产企业，其受让品种剂型应该与《药品生产许可证》中载明生产范围一致。第十五条

药品技术转让时，转让方应该将转让品种全部规格一次性转让给同一个受让方。中药变更生产工艺的技术要求第34页相关法规文件

药品技术转让注册管理要求第十六条麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。第二类精神药品制剂申请技术转让，受让方应该取得对应品种定点生产资格。放射性药品申请技术转让，受让方应该取得对应品种《放射性药品生产许可证》。中药变更生产工艺的技术要求第35页麻醉药品品种目录（年版）阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等123种中药变更生产工艺的技术要求第36页精神药品品种目录（年版）

第一类精神药品氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等53种第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥等79种

第二类精神药品制剂放射性药品碘[131I]化钠胶囊、铬[51Cr]酸钠注射液中药变更生产工艺的技术要求第37页相关法规文件

药品技术转让注册管理要求第十九条受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对药品技术转让申报资料进行受理审查，组织对受让方药品生产企业进行生产现场检验，药品检验所应该对抽取3批样品进行检验。中药变更生产工艺的技术要求第38页相关法规文件

药品技术转让注册管理要求第二十条国家食品药品监督管理局药品审评中心应该对申报药品技术转让申报资料进行审评，作出技术审评意见，并依据样品生产现场检验汇报和样品检验结果，形成综合意见。中药变更生产工艺的技术要求第39页药品技术转让分类新药技术转让药品生产技术转让中药变更生产工艺的技术要求第40页转让分类—

新药技术转让属于以下情形之一，能够在新药监测期届满前提出新药技术转让注册申请：持有《新药证书》持有《新药证书》并取得药品同意文号对于仅持有《新药证书》、还未进入新药监测期制剂或持有《新药证书》原料药，自《新药证书》核发之日起，应该在按照《药品注册管理方法》附件六（新药监测期期限表）对应制剂注册分类所设置监测期届满前提出新药技术转让申请。中药变更生产工艺的技术要求第41页转让分类—

新药技术转让含有《新药证书》，且仍在新药保护期、过渡期内品种，参考《药品技术转让注册管理要求》中新药技术转让要求执行。中药变更生产工艺的技术要求第42页转让分类—

新药技术转让监测期

年9月15日以前已经受理但未同意临床研究新药，以及年9月15日以后受理新药，按照修订《药品管理法》及

《实施条例》相关要求审批。即：对未曾在中国境内上市销售品种，按照新药审批，而且对同意生产新药，设置不超出5年监测期。新药保护期

年9月15日前已取得新药保护新药，其新药保护期维持不变。过渡期

年9月15日前已同意临床研究但未同意生产新药，同意生产后，按照原《新药审批方法》，一类新药给予5年过渡期；二类新药给予4年过渡期；三类至五类新药给予3年过渡期。中药变更生产工艺的技术要求第43页转让分类—

新药技术转让新药技术转让转让方与受让方应该签署转让协议仅持有《新药证书》，但未取得药品同意文号新药技术转让，转让方应该为《新药证书》全部署名单位。持有《新药证书》并取得药品同意文号新药技术转让，转让方除《新药证书》全部署名单位外，还应该包含持有药品同意文号药品生产企业。中药变更生产工艺的技术要求第44页转让分类—

新药技术转让转让方应该将转让品种生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格连续3个生产批号样品。中药变更生产工艺的技术要求第45页转让分类—

新药技术转让新药技术转让注册申请取得同意之日起，受让方应该继续完成转让方原药品同意证实文件中载明相关要求，比如药品不良反应监测和IV期临床试验等后续工作。

中药变更生产工艺的技术要求第46页转让分类—

生产技术转让属于以下情形之一，能够申请药品生产技术转让持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品同意文号，其新药监测期已届满或不设监测期；仅持有《新药证书》、还未进入新药监测期制剂或持有《新药证书》不设监测期原料药，自《新药证书》核发之日起，按照《药品注册管理方法》附件六对应制剂注册分类所设置监测期已届满；未取得《新药证书》品种，转让方与受让方应该均为符正当定条件药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50％以上子企业；已取得《进口药品注册证》品种，其生产技术能够由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。中药变更生产工艺的技术要求第47页转让分类—

生产技术转让药品生产技术转让转让方与受让方应该签署转让协议。

中药变更生产工艺的技术要求第48页转让分类—

生产技术转让转让方应该将所包括药品处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方；转让方指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，试制出质量合格连续3个生产批号样品。中药变更生产工艺的技术要求第49页转让分类—

生产技术转让受让方药品处方、生产工艺、质量标准等应该与转让方一致，不应发生原料药起源、辅料种类、用量和百分比，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量改变。受让方生产药品应该与转让方生产药品质量一致。中药变更生产工艺的技术要求第50页中药技术转让申报资料要求药品技术转让注册管理要求申请药品技术转让，应该填写《药品补充申请表》，按照补充申请程序和要求以及本要求附件要求向受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送相关资料和说明。对于转让方和受让方位于不一样省、自治区、直辖市，转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该提出审核意见。中药变更生产工艺的技术要求第51页中药技术转让申报资料要求持有药品同意文号生产企业，应该同时提出注销所转让品种药品同意文号申请。持有《进口药品注册证》、同时持有用于境内分包装大包装《进口药品注册证》生产企业，应该同时提交转让方注销大包装《进口药品注册证》申请。已经取得境内分包装同意证实文件，还要提交境内分包装药品生产企业提出注销所转让品种境内分包装同意证实文件申请。

中药变更生产工艺的技术要求第52页中药技术转让申报资料要求需要进行临床试验，发给《药品临床试验批件》。临床试验对照药品应该为转让方药品生产企业原有生产、已上市销售产品。转让方仅取得《新药证书》，对照药品选择应该按照《药品注册管理方法》要求及相关技术指导标准执行。中药变更生产工艺的技术要求第53页中药技术转让申报资料要求含有以下情形之一，其药品技术转让注册申请不予受理，已经受理不予同意：转让方或受让方相关正当登记失效，不能独立负担民事责任；转让方和受让方不能提供有效同意证实文件；在国家中药品种保护期内；申报资料中，转让方名称等相关信息与《新药证书》或者药品同意文号持有者不一致，且不能提供相关同意证实文件；转让方未按照药品同意证实文件等载明相关要求，在要求时间内完成相关工作；经国家食品药品监督管理局确认存在安全性问题药品；国家食品药品监督管理局认为不予受理或者不予同意其它情形。中药变更生产工艺的技术要求第54页申报资料要求—

新药技术转让

药品同意证实文件及附件《新药证书》原件药品同意证实性文件复印件，包含：与申请事项相关各种同意文件：药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件、专利及相关保密技术等。上述批件附件复印件：药品质量标准、说明书、标签样稿及其它附件。中药变更生产工艺的技术要求第55页申报资料要求—

新药技术转让证实性文件转让方《药品生产许可证》及其变更统计页、营业执照复印件。转让方不是药品生产企业，应该提供其机构正当登记证实文件复印件。受让方《药品生产许可证》及其变更统计页、营业执照复印件。申请制剂应提供原料药正当起源证实文件：原料药同意证实文件、药品质量标准、检验汇报书、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。中药变更生产工艺的技术要求第56页申报资料要求

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新药技术转让证实性文件直接接触药品包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。转让方和受让方位于不一样省、自治区、直辖市，应该提交转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对新药技术转让审核意见。对于已经获准药品委托生产，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产相关证实性文件。转让方拟转让品种如有药品同意文号，应提交注销该文号申请。中药变更生产工艺的技术要求第57页申报资料要求—

新药技术转让新药技术转让协议原件受让方药品说明书和标签样稿及详细修订说明中药变更生产工艺的技术要求第58页申报资料要求—

新药技术转让药学研究资料应符合《药品注册管理方法》附件1（中药、天然药品注册分类及申报资料要求）普通标准。中药变更生产工艺的技术要求第59页申报资料要求

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新药技术转让工艺研究资料详细说明药品处方一致性，提供转让方详细处方资料。详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方一致性，生产规模匹配性；提供转让方详细生产工艺、工艺参数、生产规模等资料；对生产过程工艺参数进行验证资料制剂处方及生产工艺研究资料

中药变更生产工艺的技术要求第60页申报资料要求—

新药技术转让药材、原料药、辅料说明起源提供质量标准、检验汇报书；说明与转让方使用药材、原料药、辅料异同。

中药变更生产工艺的技术要求第61页申报资料要求—

新药技术转让质量研究资料验证转让方已同意质量标准中检验方法依据原料药理化性质和/或剂型特征，选择适当项目与转让方原生产药品进行比较性研究，以证实药品中与药品体内吸收和疗效相关主要理化性质和指标未改变；如发觉生产样品出现新杂质等，需参考杂质研究技术指导标准研究和分析杂质毒性。

中药变更生产工艺的技术要求第62页申报资料要求—

新药技术转让样品检验汇报书对连续生产3批样品按照转让方已同意质量标准进行检验合格。

中药变更生产工艺的技术要求第63页申报资料要求—

新药技术转让药品稳定性研究资料对生产3批样品进行3～6个月加速试验及长久留样稳定性考查与转让方药品稳定性进行比较药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料起源、生产规模等与转让方保持严格一致，可不提交稳定性试验资料，其药品使用期以转让方药品使用期为准。

中药变更生产工艺的技术要求第64页申报资料要求—

新药技术转让直接接触药品包装材料和容器选择依据及质量标准直接接触药品包装材料和容器普通不得变更中药变更生产工艺的技术要求第65页申报资料要求—

生产技术转让药品同意证实文件及附件药品同意证实性文件复印件与申请事项相关各种同意文件：药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。上述批件附件复印件：药品质量标准、说明书、标签样稿及其它附件。中药变更生产工艺的技术要求第66页申报资料要求

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生产技术转让证实性文件转让方《药品生产许可证》及其变更统计页、营业执照复印件。受让方《药品生产许可证》及其变更统计页、营业执照复印件。申请制剂应提供原料药正当起源证实文件：原料药同意证实文件、药品质量标准、检验汇报书、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。中药变更生产工艺的技术要求第67页申报资料要求

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生产技术转让证实性文件直接接触药品包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件转让方和受让方位于不一样省、自治区、直辖市，应该提交转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对生产技术转让审核意见。转让方注销拟转让品种文号申请中药变更生产工艺的技术要求第68页申报资料要求—

生产技术转让证实性文件未取得《新药证书》品种，需提交转让方和受让方企业关系证实材料，包含：企业登记所在地工商行政管理部门出具关于双方控股关系查询证实文件申请人出具企业关系说明及企业章程复印件《企业法人营业执照》及变更登记复印件中药变更生产工艺的技术要求第69页申报资料要求—

生产技术转让进口药品生产技术转让，需提交：经公证该品种境外制药厂商同意进行生产技术转让文件，并附汉字译本。《进口药品注册证》（或者《医药产品注册证》）正本或者副本和药品同意证实文件复印件。进口药品注册或者再注册时提交药品生产国或者地域出具药品同意证实文件复印件。如转让方还持有同品种境内大包装注册证，还需提交注销其进口大包装注册证申请。已取得分包装批件还需提交境内分包装药品生产企业注销其分包装批件申请。对于已经获准药品委托生产，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产相关证实性文件。中药变更生产工艺的技术要求第70页申报资料要求—

生产技术转让生产技术转让协议原件受让方药品说明书样稿及详细修订说明受让方药品标签样稿及详细修订说明中药变更生产工艺的技术要求第71页申报资料要求—

生产技术转让药学研究资料应符合《药品注册管理方法》附件1（中药、天然药品注册分类及申报资料要求）普通标准。

中药变更生产工艺的技术要求第72页申报资料要求—

生产技术转让工艺研究资料详细说明药品处方一致性，提供转让方详细处方资料。详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方一致性，生产规模匹配性；提供转让方详细生产工