解放军总医院陆菊明口服降糖

3.21%4.5%*9.7%*Urbanpopulation≥20yearsold中国糖尿病患病率快速飙升目前一页\总数五十五页\编于十八点糖尿病患病率急剧增加的原因遗传因素中国人是糖尿病的易感人群环境因素膳食结构改变：总热量过剩生活方式改变：体力活动减少社会老龄化预期寿命：男性71岁，女性74岁目前二页\总数五十五页\编于十八点胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT目前三页\总数五十五页\编于十八点2型糖尿病

T2DM发病的两个中心环节：

胰岛素抵抗+β细胞功能障碍DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–687.胰岛素抵抗

肝糖生成葡萄糖摄取b-细胞功能障碍胰岛素分泌缺陷遗传易感性,肥胖,久坐生活方式+目前四页\总数五十五页\编于十八点2型病理生理基础：三雄-八霸RalphA.DeFronzo，in68thADAconference2008葡萄糖重吸收增加HGP增加脂质氧化增加肠泌素效应降低神经递质功能异常胰岛

a-细胞胰高血糖素增加胰岛

b-细胞胰岛素分泌障碍葡萄糖攝取減少目前五页\总数五十五页\编于十八点2型糖尿病的自然病程LebovitzH.DiabetesReview1999-细胞功能(%)餐后高血糖IGT2型糖尿病

2型糖尿病

2510075050–12–10–6–20261014诊断后时间(年)目前六页\总数五十五页\编于十八点血管并发症：糖尿病患者的沉重负担视网膜病变

导致劳动成年人失明的主要原因1糖尿病肾病导致终末期肾病的主要原因

2神经/血管病变/糖尿病足导致非创伤性截肢的主要原因5

心血管事件75％糖尿病患者死于心血管疾病（如心衰，心梗等）

4脑血管事件糖尿病患者卒中风险增加1.2-1.8倍

31.FongDSetal.,DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99-S1022.MolitchMEetal.,DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94-S983.KannelWBetal.,AmHeartJ1990;120:672-6764.GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes19975.MayfieldJAetal.,DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78-S79微血管病变大血管病变目前七页\总数五十五页\编于十八点早期降糖，长期达标可改善患者预后试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时的HbA1c（%）对预后干预的疗效UKPDSN=51021998新诊断（53岁）10+7.1↓微血管↓大血管？UKPDS试验后10年随访N=3277200720+↓微血管↓大血管ADVANCEN=111402008老年CV高危（66岁）病程>8年5+7.2↓微血管-CV事件VADT研究N=17912008老年血糖控制不佳患者（60.4岁）病程：11.5年5.69.4-微血管-大血管ACCORDN=102512008老年CV高危（62岁）病程>10年3.5+8.1↑死亡提前终止研究-CV事件早期治疗长期控制UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–53/ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59./TheADVANCEGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72./AbrairaC.etalDiabObesMetab2008,July29预后较晚期治疗好目前八页\总数五十五页\编于十八点早期降糖对降低心血管风险非常重要11.21.403691215182124糖尿病病程(年)CVD危险比AdaptedfromVADTdatapresentedatADAJune2008.CV:心血管目前九页\总数五十五页\编于十八点分类A1C降幅低血糖事件体重变化心血管危险因素给药次数(次/天)糖尿病合并禁忌二甲双胍1.5无无变化弱2肾、肝长效胰岛素1.5-2.5有增加甘油三酯1，注射无速效胰岛素1.5-2.5有增加甘油三酯1-4，注射无磺脲类药物1.5有增加无1基本上无噻唑烷二酮类药物0.5-1.4无增加变化不一1心衰、肝瑞格列奈1-1.5有增加无3基本上无那格列奈0.5-0.8罕见增加无3基本上无α糖苷酶抑制剂0.5-0.8无无变化弱3基本上无胰淀素类似物0.5-1.0无减轻与体重下降有关3，注射无GLP-1受体激动剂0.5-1.0无减轻与体重下降有关2，注射肾DPP-IV抑制剂0.6-0.8无无变化无1无胆酸多价螯合剂0.5无无变化LDL1-2严重高甘油三酯血症溴隐亭0.7无无变化弱1基本上无长效GLP-1受体激动剂~1.5%无减轻是1或<1基本上无Adaptedfrom:NathanDM,etal.DiabetesCare.2007;30:753-759;NathanDM,etal.DiabetesCare.2006;29:1963-1972;NathanDM,etal.DiabetesCare.2008;31:173-175.ADA.DiabetesCare.2008;31:S12-S54.WelCholPI.1/2008;CylcosetPI5/2009.治疗2型糖尿病的各种降糖药物目前十页\总数五十五页\编于十八点目前中国市场上的OAD胰腺血糖肠道-糖苷酶抑制剂肌肉、脂肪肝脏TZDs双胍类双胍类磺脲类格列奈类TZDsGLP-1DPP4-抑制剂目前十一页\总数五十五页\编于十八点口服降糖药（OAD）问世已经50多年，近来又开发了多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更多的机会，同时又增加了我们在选择药物时要作更多的思考。理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。因此，在临床工作中合理选用药物，使作用达到最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。OAD选择的思考目前十二页\总数五十五页\编于十八点磺脲类药物是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强，最大的副作用是低血糖和增加体重。具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。后续观察显示有后遗作用。ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。目前十三页\总数五十五页\编于十八点磺脲类药物主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-2%目前十四页\总数五十五页\编于十八点磺脲类药物不良反应使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物目前十五页\总数五十五页\编于十八点强化治疗(磺脲类/胰岛素)vs.

常规治疗磺脲类/胰岛素强化治疗组显著降低

任何糖尿病相关终点风险9%HR(95%CI)常规组强化组目前十六页\总数五十五页\编于十八点强化治疗(磺脲类/胰岛素)vs.

常规治疗磺脲类/胰岛素强化治疗组

显著降低心梗风险15%(致死性/非致死性心梗和猝死)

HR(95%CI)常规组强化组目前十七页\总数五十五页\编于十八点ADVANCE研究：

强化治疗降低微血管事件的风险06121824303642485460662520151050累计发生率（%）06121824303642485460662520151050累计发生率（%）P=0.01P=0.32标准治疗N=5569强化治疗N=5571TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72.微血管并发症大血管并发症随访时间（月）目前十八页\总数五十五页\编于十八点双胍类二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例，说服力不够强众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍接受为T2DM的一线用药目前十九页\总数五十五页\编于十八点双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力：HbA1c下降1%-2%目前二十页\总数五十五页\编于十八点双胍类药物其他作用：减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展降低体重不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）目前二十一页\总数五十五页\编于十八点双胍类药物注意事项

与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时，应暂时停用肾功能不全：血肌酐水平男性>133umol/L，女性>124umol/L

或肾小球滤过率<60ml.min-1.1.73m2)目前二十二页\总数五十五页\编于十八点二甲双胍使超重患者与糖尿病相关的

并发症和终点事件降低(UKPDS)年数

终点事件患者百分比传统治疗(C)时间（年）

终点事件患者百分比强化治疗(I)二甲双胍(M)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.目前二十三页\总数五十五页\编于十八点早期血糖控制的后续效应

——二甲双胍强化治疗中位试验后随访8.8年后

终点 1997 2007任何糖尿病相关终点 RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013微血管疾病 RRR:

29% 16% P: 0.19 0.31心肌梗死 RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005全因死亡 RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002RRR=相对风险下降UKPDS80.NEngJMed2008;359:目前二十四页\总数五十五页\编于十八点非磺脲类胰岛素促泌剂现有瑞格列奈,那格列奈和米格列奈3个品种，降糖作用弱于SU类，但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用Navigator研究中使用了那格列奈，目的是评估其能否预防IGT发展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管病变的风险。（阴性结果）目前二十五页\总数五十五页\编于十八点格列奈类药物主要药物瑞格列奈、那格列奈、米格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻目前二十六页\总数五十五页\编于十八点瑞格列奈:恢复早相胰岛素分泌，较少低血糖1.过依等.《中华内分泌代谢杂志》2005;21(3):206-2102.LandgrafR,etal.IntJObes2000;24(Suppl3):S38-443.MarshallV,etal.ActaDiabetologia2006;43:6-13瑞格列奈0.5mg格列本脲2.5mg格列吡嗪5mg格列吡嗪控释片5mg胰岛素(ng/ml)1510152025303540服药时间3060901201501800总人数试验时间Landgraf25985Marshall357318.5月低血糖发生次数4946天82目前二十七页\总数五十五页\编于十八点

DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60

–30

0

30

60 190

120

150

180

210806040200–20时间

(分钟)给药对照那格列奈瑞格列奈胰岛素变化(µU/ml)那格列奈快速恢复早相胰岛素分泌18只成年雄性猕猴那格列奈组（20mg/Kg,N=7）瑞格列奈组（0.1mg/Kg,N=7）赋型剂（N=4）目前二十八页\总数五十五页\编于十八点

随机，安慰剂对照试验，2x2析因试验设计

剂量唐力(那格列奈)60mga.c.

代文(缬沙坦)160mgo.d.

安慰剂/安慰剂n=1,875NAVIGATOR试验设计

唐力/代文n=1,875安慰剂/代文n=1,875唐力/安慰剂n=1,875目前二十九页\总数五十五页\编于十八点糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应目前尚无大型循证医学研究去观察对2型糖尿病大、小血管病变的作用STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病ACE（AcarboseCardiovascularEvaluation)进行中目前三十页\总数五十五页\编于十八点正常的糖吸收模式十二指肠时间糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖空肠回肠大肠十二指肠糖空肠回肠大肠血糖时间血糖后藤由夫(东北厚生年金医院内科)给予适量目前三十一页\总数五十五页\编于十八点α-糖苷酶抑制剂主要药物阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%目前三十二页\总数五十五页\编于十八点α-糖苷酶抑制剂其他作用：不增加体重阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应:胃肠道反应目前三十三页\总数五十五页\编于十八点Acarboseisaseffectiveasvildagliptinforglycaemiccontrolintype2diabetespatients9.08.58.07.57.06.5MeanHbA1C

standarderror(%)Time(weeks)Vildagliptin100mgdailyAcarboseupto300mgdaily –4 0 4 8 12 16 20 24PanC,etal.DiabetMed2008;25:435–41.

目前三十四页\总数五十五页\编于十八点AcarbosehasgoodefficacyandtolerabilitywiththeaddedbenefitofreducingbodyweightAcarboseVildagliptinMeanchangeinHbA1c(%)–1.4–1.3Changeinbodyweight(kg)–1.7–0.4*Incidenceofadverseevents(%)gastrointestinal

serious

needtodiscontinue

51.435.012.3*1.62.5*p<0.001acarbosevsvildagliptinPanC,etal.DiabetMed2008;25:435–41.

目前三十五页\总数五十五页\编于十八点噻唑烷二酮类有罗格列酮和吡格列酮二种。能增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势。ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲。PROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用。DREAM和ACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。目前三十六页\总数五十五页\编于十八点噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性单独使用不导致低血糖降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%目前三十七页\总数五十五页\编于十八点噻唑烷二酮类药物不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险增加骨折风险对心血管系统影响的临床试验正在进行中（TIDE）目前三十八页\总数五十五页\编于十八点罗格列酮长期稳定控制HbA1c时间(年)HbA1C(%)01234506.08.07.06.57.5罗格列酮格列本脲二甲双胍与二甲双胍相比，罗格列酮

0.13(0.22~0.05)

%,P=0.002与格列本脲相比，罗格列酮

0.42(0.50~0.33)%,P<0.001预设的4年分析时间点Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究目前三十九页\总数五十五页\编于十八点RECORDSulfonylureaRECORD

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0Time(years)01234

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0Time(years)012345RosiglitazoneMetforminandADOPTHbA1ctimecourse:RECORDandADOPTandADOPTRosiglitazoneMetforminSulfonylureaRosiglitazone目前四十页\总数五十五页\编于十八点RosiglitazoneSulfonylureaTime(years)012345

0Time(years)012345HbA1ctimecourse:RECORDandADOPTRosiglitazoneMetformin

-0.2

-0.4

-0.6

-1.0

-0.8

0

-0.2

-0.4

-0.6

-1.0

-0.8

0.2RECORDRECORDandADOPTandADOPTADOPTRECORD目前四十一页\总数五十五页\编于十八点GLP-1类似物与DPP-Ⅳ抑制剂

是新型降糖药，已在我国上市。有多方面的降糖作用机制，降糖作用中等，GLP-1类似物有降低体重作用，一般不引起低血糖。尚无大型循证医学研究结果。由于上市时间较短，其长期不良反应有待观察。目前四十二页\总数五十五页\编于十八点肠降血糖素调节人体多器官的功能胃：

增强胃排空能力促进饱腹感抑制食欲肝脏：

抑制胰高糖素抑制肝糖输出细胞：增强葡萄糖依赖性胰岛素的释放细胞：抑制餐后胰高糖素分泌摄食刺激肠降血糖素的释放DunganKandBuseJB.ClinicalDiabetes23:56-62,2005.DruckerDJandNauckMA.Lancet368:1696-1705,2006.DeaconCF.Diabetes,obesityandMetabolism9(suppl.1):23-31,2007.AmoriRE,etal.JAMA298:194-206,2007目前四十三页\总数五十五页\编于十八点胰岛素分泌胰高糖素分泌β细胞再生β细胞凋亡葡萄糖合成心脏胃肠道肝脏肌肉DruckerDJ,CellMetabol3:153-165,2006脑食欲心脏保护作用

心输出量GLP-1胃胃排空神经保护作用葡萄糖摄取GLP-1功能的多效性胰腺目前四十四页\总数五十五页\编于十八点肠降血糖素的分泌与代谢DPP-IV：二肽酰肽酶IVDeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126-1131.肠降血糖素发挥作用混合餐活性肠降血糖素血浆肠降血糖素释放肠降血糖素失活DPP-IV迅速灭活(>80%)肾脏清除率目前四十五页\总数五十五页\编于十八点肠降血糖素效应评价

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂口服给药抑制GLP-1降解，维持GLP-1及GIP的生理水平GLP-1受体激动剂皮下给药，肽类直接结合GLP-1受体，GLP-1受体激动剂的药理剂量水平GLP-1主要药物Exendin-4主要药物SitagliptinVildagliptinAlogliptinSaxagliptin依克那肽依克那肽QWAVE-0010CJC-1134-PC一周一次用药每日一次至两次用药LiraglutideTaspoglutideLY2189265AlbiglutideCJC-1131一周一次用药每日一次用药目前已获临床应用批准正在申请审批过程中仍处于研发阶段Semaglutide目前四十六页\总数五十五页\编于十八点百泌达®

独有的5种关键作用机制靶器官百泌达的5种作用1-4百泌达的关键临床效应4增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌持续血糖控制减轻体重与二甲双胍合用时，低血糖风险低†恢复1相胰岛素反应延缓胃排空减少食物摄入*抑制胰高糖素，降低肝糖输出†WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia

1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.

FehseF,

etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.4.

BlondeL,

etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436-447.

SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.47目前四十七页\总数五十五页\编于十八点捷诺维(西格列汀)捷诺维在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示：显著改善血糖控制对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大对血糖参数(HbA1c,FPG,PPG)的降低具有统计学和临床意义改善胰岛素分泌和细胞功能的指标总体耐受性好，不增加体重低血糖发生率少(与安慰剂相似)目前四十八页\总数五十五页\编于十八点时间(周)DA1C(%)06101418222630-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0

艾塞那肽qw，

N=148,

BL=8.3%

N=147,

BL=8.3%******-1.5±0.1%-1.9±0.1%数据为最小二乘均值(SE).*P<.01,qwvsbid.DruckerDJ,etal.Lancet.

2008;372:1240-1250.艾塞那肽每周一次vs艾塞那肽每日两次

A1C艾塞那肽bid，目前四十九页\总数五十五页\编于十八点时间(周)DA1C(%)时间(周)A1C<9%A1C≥9%06101418222630-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.006101418222630-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0艾塞那肽qwN=109,BL=7.8%艾塞那肽bidN=107,BL=7.8%艾塞那肽qwN=39,BL=9.7%艾塞那肽bidN=40,BL=9.7%******-1.1%-1.2%-1.8%-2.7%数据为最小二乘均值(SE).*P<.05,qwvsbid.DruckerDJ,etal.Lancet.

2008;372:1240-1250.艾塞那肽每周一次vs艾塞那肽每日两次

A1C目前五十页\总数五十五页\编于十八点利拉鲁肽显著降低HbA1cMarreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);Garber