肺癌个体化放疗指南演示文稿

肺癌个体化放疗指南演示文稿目前一页\总数七十七页\编于十六点肺癌个体化放疗指南目前二页\总数七十七页\编于十六点

报告大纲

Outline

突破肺癌放疗的瓶颈个体化靶区勾画个体化照射剂量个体化施照方式SBRT对外科的挑战肺癌个体化放疗探讨目前三页\总数七十七页\编于十六点

靶区勾画

-个体化

目前四页\总数七十七页\编于十六点术后靶区勾画较大差异目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧荷兰分析了来自不同中心17位放疗专家勾画

IIIA(N2)-NSCLC术后靶区不同医生间术后放疗靶区勾画存在较大差异相同医生不同时间勾画的靶区也有较大差异前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异IntJRadiatOncolBiolPhys,2010,76:1106-1113目前五页\总数七十七页\编于十六点IIIA术后放疗靶区的勾画不同肿瘤中心放疗靶区设置（同一病人CT定位片)UniversityofMichiganCancerCenter支气管残端+同侧肺门+隆突下+阳性区域淋巴结±同侧上下一站纵隔区域淋巴结MDAndersonCancerCenter支气管残端+阳性区域淋巴结±同侧肺门、隆突下（根据肿瘤位置和淋巴结清扫程度）中科院肿瘤医院支气管残端+同侧肺门、同侧纵隔区域淋巴结和隆突下山东省肿瘤医院支气管残端+阳性区域淋巴结+同侧肺门+隆突下目前六页\总数七十七页\编于十六点群体化:

2DRT3DCRTIMRT提高靶区的照射剂量和适形指数降低正常组织及敏感器官的剂量个体化:IGRT和ART(4DCT和CBCT)减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间)改善器官运动对剂量学的影响(分次治疗中)电脑中计划(错觉)

实际治疗(现实)≠计划靶区对放疗影响PTV

解决好摆位误差和呼吸运动导致的误差目前七页\总数七十七页\编于十六点MotionManagement(呼吸运动)

ITV-based

Gating

Breath-hold

Tracking目前八页\总数七十七页\编于十六点4DCT技术确定内靶区

目前九页\总数七十七页\编于十六点早期非小细胞肺癌

区域淋巴结设野原则早期患者(T1-2N0M0)不行预防照射GreenJournal:YuJ.MetalCTNPV=86.5;PET/CTNPV=90.6%GrillsSetal.JClinOncol.2010局部失败几率：4-5%；Wedge:21-26%区域失败几率：0-5%;Wedge:18-22%局部加区域为：5-10%;Wedge:29-33%中国资料:不行预防时区域失败率<5%目前十页\总数七十七页\编于十六点

局部晚期非小细胞肺癌

区域淋巴结设野原则局部晚期患者:IIIa/b-NSCLC:=No临床上：控制那些可见病灶都很困难局部区域失败几率低：

RTOG-0515Only2%havefailedinlymphnodesoutsideofthetargetvolumePET/CT和CT勾画淋巴结GTV差别高达51%NodalGTVcontoursshouldbelimitedtoPET/CT-definedtumorvolumes目前十一页\总数七十七页\编于十六点AmJClinOncol2007;30:239，Yuanetal

淋巴预防照射

VS累及野照射-III期不能手术的局部晚期肺癌，预防野传统放疗疗效差，损伤大开展累及野精确放疗与预防野放疗200例III期随机对照研究累及野明显提高了局控率和生存率，并降低了治疗损伤临床研究结果结论:累及野精确放疗替代预防野放疗预防野传统放疗累及野精确放疗目前十二页\总数七十七页\编于十六点被美国NCCN所采纳，已连续三年修改了非小细胞肺癌放疗技术指南

被美国放射治疗学会（RTOG）采纳RTOG和NCCN肺癌放疗指南目前十三页\总数七十七页\编于十六点

照射剂量

-个体化

目前十四页\总数七十七页\编于十六点放疗剂量困惑

HighorlowDose？根治剂量是多少？剂量提升疗效好？最佳剂量是多少？目前十五页\总数七十七页\编于十六点肺癌照射剂量与局控率成正比Springet.alMichigan目前十六页\总数七十七页\编于十六点RTOG0617:临床设计(74Vs60Gy)主要终点：OS高剂量vs.标准剂量RT西妥昔单抗vs.无西妥昔单抗期望总生存期从对照组的17.1个月延长到研究组的24个月BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.分层N=544随机同步组巩固治疗放疗技术：1.3D-CRT;2.IMRTA组：同步化疗*RTto60Gy,5次/w×6wA组：巩固化疗*ZPS：1.0；2.1B组：同步化疗*RTto74Gy,5次/w×7.5wB组：巩固化疗*PET分期：1.否；2.是C组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto60Gy,5次/w×6wC组：巩固化疗*+西妥昔单抗组织学：1.鳞癌；2.非鳞癌D组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto74Gy,5次/w×7.5wD组：巩固化疗*+西妥昔单抗*化疗方案：卡铂/紫杉醇目前十七页\总数七十七页\编于十六点66.9%53.9%03691215180255075100时间(月)OS(%)标准剂量(60Gy)(n=213)中位OS：28.7个月高剂量(74Gy)(n=206)中位OS：19.5个月HR=1.56(1.19-2.06)；P=0.00070369121518025507510036.6%26.3%时间(月)PFS(%)标准剂量(60Gy)(n=213)高剂量(74Gy)(n=205)HR=1.3(1.04-1.63)；P=0.0116

OS：总生存时间

PFS：无进展生存时间生存时间:OS&PFS目前十八页\总数七十七页\编于十六点42.4%47.8%03691215180255075100时间(月)远端失败率(%)标准剂量(60Gy)(n=213)高剂量(74Gy)(n=206)HR=1.15(0.87-1.51)；P=0.1576

DM:

远处失败率0369121518025507510025.1%34.3%时间(月)局部进展率(%)标准剂量(60Gy)(n=213)高剂量(74Gy)(n=206)HR=1.37(0.99-1.89)；P=0.0319LF:

局部失败率

局部失败率与远处转移率比较目前十九页\总数七十七页\编于十六点Conclusions:

结论高剂量放疗组的死亡风险比标准剂量组高56%高剂量组的局部失败风险比标准剂量组高37%高剂量组的食管炎发生率更高(21%vs.7%)高剂量组的局部失败率更高高剂量组总生存较差的原因不详但可能解释是：尚未报告和发现的毒性增加了心脏的照射剂量因治疗中断延长了治疗时间以及以上诸因素的合并原因BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.目前二十页\总数七十七页\编于十六点

生物剂量比物理剂量更重要-2012ASCO目前二十一页\总数七十七页\编于十六点RTOG3502

Schema:ongoing

ChinaPIJinmingYu,MD,PhDShandongCancerHospitalU.S.PIFeng-Ming(Spring)Kong,MD,PhDUMCC目前二十二页\总数七十七页\编于十六点SBRTProtonC-ion3DCRT目前二十三页\总数七十七页\编于十六点

射线施照

-个体化目前二十四页\总数七十七页\编于十六点AccuRayCyberKnifeOrthogonalkVimaging,couchElektaVarianIGRT

ToolsforSBRTMVandkVradiographs,kVConeBeamCTTomotherapyHelicalscan,lowMVimagingsource;detectorsoptimizedforlow-doseimagingConventionalCTacquiredwithpatientontreatment

MVConeBeamCTUsestreatmentbeam;modifiedEPIDreducesimagingdose

•Gantry-mountedkVsource,2EPIDs

•kVandMVplanarimaging;kVfluoroscopy

•kVCBCTHiArtSiemensExacTracCT-in-RoomNovalisReal-timetracking目前二十五页\总数七十七页\编于十六点影像引导立体放疗

ImageGuidanceofSBRTPrecisebutnotaccuratePreciseandaccurate

IMRT

IGRT精确优化物理剂量分布准确控制剂量分布位置目前二十六页\总数七十七页\编于十六点

影像引导在立体放疗地位

ImaginginRadiationOncology

ImagingforTumorDiagnosisImagingforTumorStagingImagingforTargetDelineationImagingforRTPlanningImagingforDeliveryAssuranceImagingforResponseAssessment

ImagingforbiologicalattributesIncreasingDifficulty目前二十七页\总数七十七页\编于十六点定位机器精度器官运动影响病人位置变化肿瘤位置变化正常组织变化靶区勾画错误摆位导致误差工作人员问题电脑中的放疗计划(错觉)实际治疗接受情况(现实)≠机器质量控制病人精确固定呼吸控制技术工作人员培训精确勾画靶区影像引导放疗自适应性放疗生物靶区研究

为何IGRT:保证:定位/计划/施照的位置和剂量一致目前二十八页\总数七十七页\编于十六点CBCTCT-Sim目前二十九页\总数七十七页\编于十六点图像校正方式

Image-Guidance在线校正(online)-SBRT取CT-Sim的图像作为参照限定一个可以接受的阈值采集相关图像评价和配准多用于大分割的放疗病人离线校正(offline)-CFRT取治疗前几次的图像分析不立即进行靶区验证干预照射几次再进行误差校正多用于常规分割照射病人目前三十页\总数七十七页\编于十六点肺癌脑转移瘤CBCT强化显像计划CTCBCT-20minCBCT-30minCBCT-40min目前三十一页\总数七十七页\编于十六点CBCT计划CT计划CTCBCT计划CTCBCT目前三十二页\总数七十七页\编于十六点计划CT

CBCT

1.基于边缘保护多尺度空间的形变配准算法2.正交小波基函数实现

CT与锥形束CT图像

的形变配准算法3.基于形变配准方法

自适应放疗中的应用图像配准速度提高单模态图像配准速度提高5%-8%多模态图像配准速度提高10%-14%YinYetal.PhysMedBiol.

2012,57:5187-204目前三十三页\总数七十七页\编于十六点

CBCT图像拼接技术14cmLngVrtLat0.25cm×56层一次CBCT扫描获得的DICOM文件重建后，头脚方向长度仅有14cm

观察靶区观察正常器官在线计划自适应放疗个体化放疗目前三十四页\总数七十七页\编于十六点CBCT-ACBCT-BISO-AISO-B14cm14cm2cm重合部分CBCT-ACBCT-B开发软件实现自动拼接CBCTPastingv1.0开发时间：2008年开发环境：Java

改善扫描方式CBCT图像拼接技术目前三十五页\总数七十七页\编于十六点

CBCT图像拼接技术）

国家发明专利：于金明等（ZL200810138079.9）通过三维几何验证和放射剂量学的验证满足放射治疗在线计划与剂量计算要求目前三十六页\总数七十七页\编于十六点主动呼吸控制辅助下的RapidArc快准？目前三十七页\总数七十七页\编于十六点主动呼吸控制辅助下的RapidArc从技术和剂量学方面证明了RapidArc进行胸

部肿瘤、头颈部肿瘤、腹盆部肿瘤的可行性研究成果证明相对于IMRT具有照射时间短

机器跳数少、剂量分布优的特点与主动呼吸控制技术的联合应用可在保证靶

区精确基础上更好保护危及器官YinYetal.JRadiatRes.2013,54:166-73;YinYetal.

MedDosim.2011,36:448-54目前三十八页\总数七十七页\编于十六点

SBRT

VS.外科目前三十九页\总数七十七页\编于十六点EarlyStageNSCLCManagementEBRT(60-66Gyin30fxs/6wks)

BED=72Gy10IMRT(80Gyin40fs/8wks)BED=95Gy10SBRT(48-60Gyin3-5fxs/1wk)BED=168Gy10Dose-Distributions目前四十页\总数七十七页\编于十六点CurrentStatusofSBRTClinicalUsePanetal;ASurveyofStereotacticBodyRadiotherapyUseintheUnitedStates;Cancer,2011目前四十一页\总数七十七页\编于十六点手术切除主要优点根治性目的较立体放疗容易实现病人在心理上感觉已经完全切除淋巴结可以在术中进行完全清扫可提供完整病理和分子水平分期能更科学指导病人的治疗和预后手术与立体放疗比较

SBRTVsSurgery

具有较高的局部和区域的控制率可以治疗不能耐受手术的患者群病人的依从性好容易接受该治疗治疗损伤发生率和死亡率都较低治疗经济且病人可免于住院治疗立体定向主要优点目前四十二页\总数七十七页\编于十六点ComparativeResultsofSurgical&SBRTStudiesforEarlyStageNSCLCinUSA Rx 5yOS% 5yLF % StageI Surgery 53-83 4-17 StageI* RT 15-24 76-85 StageI SBRT 68-77 10-15 StageII Surgery 30-50%StageII* RT 10-20%StageIII RT/CTx 5-15%

*medicallyinoperable目前四十三页\总数七十七页\编于十六点SRS/SRT:StereotacticRadiosurgery/therapy目前四十四页\总数七十七页\编于十六点30-40treatments(6-8wks)1-5treatments(1-2wks)“Swaths”ofradiationSmallbeamaperturesWeeklyimageguidanceDailyimageguidanceNomotioncontrolStrictmotioncontrolSmall“forgiving”dailydoseLarge“ablative”dailydose2-4beamsManybeamsorarcs

ConventionalRT

SBRTStylesSBRTVSConventionalRT目前四十五页\总数七十七页\编于十六点ElementsofSBRTwith6HsHighdose(ablativedose)perfractionprescriptionHighlevelbodyimmobilization&repositioningHighdemandonmotioncontroltominimizethePTVHighconformalplantomaximizeRTdosefalloffHighprecisiondosedeliverywithIGRTTechniqueHighcomplicatedtechnologytoverifytheprecisedRT

SBRTWillnotbeforadjuvantorprophylactic

目前四十六页\总数七十七页\编于十六点SBRT优势及研究证据

SBRTforEarlyStageNSCLC立体定向定义：用多源或多野或多线束在三维空间聚焦于体内某一靶区，使病灶受到持续性高剂量照射，而周围正常组织受到瞬时扫描低剂量照射，其三个必须具备的先决条件分别是：Hypofdose:45-60Gy/3-5fs;BED>100;(取决于增殖与乏氧)DailyVerification&QA:3Dor4D/On-lineKVorMVIGRT误差权重：常规分割-2/60Gy=3.3%；立体定向-12/48Gy=25%OrganMotionControl:ABC/Gating/4D-CT/Planning/Delivery较小手术更能提高局控率：原因在于其靶区外放的范围同样得到合理照射，而手术无法做到(RuttenIJROBP2006)目前四十七页\总数七十七页\编于十六点CompactDoseDeposition&OARPulmonaryVeinBronchusEsophagusCordSkinChestwallLung目前四十八页\总数七十七页\编于十六点So..AllofthelungCaforthetrialmustbeinthisperipheralzone!目前四十九页\总数七十七页\编于十六点PhaseIDoseResponseforLocalControl目前五十页\总数七十七页\编于十六点CurrentRTOGSBRTStudiesMedicalinoperableperipheral:Peripherallesion:48Gyin4fxsCentrallesion:PhaseIdoseescalation:50Gyin5fxsOperable&peripherallesion:54-60Gyin3Fxs目前五十一页\总数七十七页\编于十六点AblativeDose:BED＞100GyRTOG0236:BED54Gyin3FxtoGTV+5-10mm151GyTootoxicforcentrallesionJCOG0403:48Gyin4FxtoI/C(40GytoPTV)106GyHighrecurrenceforT2MDACC:50Gyin4FxtoPTV(GTV+11mm)113GyAround54GytoGTVKeep35-40Gyoffcriticalnormaltissues目前五十二页\总数七十七页\编于十六点OptimalSBRTRegimen?VUUniversity:Risk-AdaptedSBRT60GyIdeallocation:20Gy×3fxVeryPeripheral:12Gy×5fxCentrallocated:7.5×8fxLocalrelapsein7of219patients2/129forT1and5/90forT2目前五十三页\总数七十七页\编于十六点SBRTvs3DCRTvsHeavyIonRT目前五十四页\总数七十七页\编于十六点目前五十五页\总数七十七页\编于十六点目前五十六页\总数七十七页\编于十六点目前五十七页\总数七十七页\编于十六点

肺癌个体化

放疗思考

目前五十八页\总数七十七页\编于十六点肺癌放疗模式转化

AdvancesofRadiationOncology经验医学个体医学循证医学失败与尝试结果难重复循证是治疗之本即快速应用信息为量体裁衣可最大优化目前五十九页\总数七十七页\编于十六点

疗效常规RT追求

损伤个体化追求

疗效

损伤最佳平衡最大优化目前六十页\总数七十七页\编于十六点WilliamOsler(1849-1919)

假如个体之间没有如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术1892年提出个体化医学

放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化

本人对放射治疗的见解目前六十一页\总数七十七页\编于十六点肺癌异质性对放疗的挑战目前六十二页\总数七十七页\编于十六点

比较解剖与功能影像引导放疗GTVPTVAnatomicalImageGuidedIMRTorIGRT

BiologicalImageGuidedRT=BGRT,DosePaintingPTV-LowDose

GTV-ConventionalDose

hGTV-HigherDoseDosehomogeneitypreferredWholeorganirradiationrequired

Doseinhomogeneitypreferred

ProliferatingTV,PGTVDoseinthetargetisuniformedProliferationAppotosisCellularImageMolecularImageEGFR,P53,VEGF

HypoxiaCellDensity

TissueImageTissueImageMolecularImage目前六十三页\总数七十七页\编于十六点影响个体化放疗差异的因素RTResponseRadiosensitivityAgeGenderPerformanceStatusStagingPathologyBiologicCharacteristicsGeneMutationGeneExpressionPersonalizedRadiotherapyGeneRearrangement目前六十四页\总数七十七页\编于十六点

分子病理和分子影像

-肿瘤个体化治疗基石

MolecularpathologyistheGPSofmedicaloncology&MolecularimagingistheGPSofRadiationoncology

个人之拙见

Itshouldbepatientbased¬physicianbasedpersonalizedtherapy

目前六十五页\总数七十七页\编于十六点分子影像引导的个体化放疗MolecularImage&

Personalized

RT个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区目前六十六页\总数七十七页\编于十六点

新型分子影像技术-乏氧显像通过基础和临床研究,成功实现FETNIMPET/CT肿瘤乏氧显像放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效AmJClinOncol2006;29:628CancerBiolTher2006;5:1320ClinLungCancer.2010;11:335

2008年ASCO大会最先报道，《ASCODailyNews》专题评论为:“该研究首次采用FETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关肺癌FETNIMPET/CT显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关总生存率随访时间（月）乏氧体积＜23.85乏氧体积≥23.85P=0.041目前六十七页\总数七十七页\编于十六点CancerSci2007;98:1413JNuclMed2009;50:303JNuclMed2011Epub

新型分子影像技术-EGFR受体显像通过细胞-动物-临床系列研究，创建PD153035PET/CTEGFR显像技术应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画意大利博洛尼亚大学Pantaleo教授在国际影像学排名第一的《JNuclMed》专题评述:“国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”

EGFR系统显像技术15.012.09.06.03.00.0随访时间（月）1.00.20.0总生存率SUV<2.92SUV

≥2.92P=0.001EGFR显像预测靶向治疗疗效目前六十八页\总数七十七页\编于十六点AMulticenter,Randomized,Open-label,PhaseIITrialofErlotinib

vsEPwithConcurrentRTinUnresectableStageIIINSCLCwith

ActivatingMutationofEGFRPrimaryEndpoint:PFS

SecondaryEndpoint：ORR/LCR//OS/QOL/Toxicity/MolecularMarker(RECELML28545;PI:YuJ.M)Chemonäive,inoperativestageIIIA/IIIBNSCLCEGFRmutation(+)Age18-75yrsRPDConcurrentCRT（8wks）Cisplatin50mg/m2,d1,8,29,36Etoposide50mg/m2,d1-5,29-33RT60-66Gy/30-33frConcurrentTreatment(8wks)Tarceva150mg/dayRT60-66Gy/30-33frPDTarceva150mg/day,upto2yrs目前共入组54例，经筛选符合条件9例目前六十九页\总数七十七页\编于十六点TheintroductionofradionuclidelungperfusionimagesintoRToflungcacouldsignificantlydecreaseRTdoseofthefunctionallung功能影像引导放疗计划优化99mTC-MAA灌注融合