医疗行业市场分析报告五

医疗行业市场分析报告五2021年10月-3-新冠疫情现状：全球疫苗接种水平低，病毒变异快海外新冠疫情反复，疫苗接种率低新冠疫情自2020年年中初步得到缓解后，又分别在2020年10-12月、2021年4月、2021年7月经历3次全球大规模爆发，整体呈现出无季节性与高传播性。至今，新冠每日新增病例数量仍保持十万级水平。图表1：全球确诊人数统计（截止至2021.08.10）来源：WHO，市场研究部接种率低，尤以发展中国家为甚：目前，已有多款新冠疫苗可用于接种防疫。包括辉瑞的BNT162b2,Moderna的mRNA-1273,强生的JanssenCOVID-19Vaccine以及阿斯利康Vaxzevria。其中，辉瑞与Moderna公司的疫苗均基于mRNA技术制造。尽管多国已开展疫苗接种，世界人口整体接种率仍处于较低水平。截止2021年8月3日，世界人口完全接种率仅14.84%，部分接种率14.12%。疫情较为严重的发达地区（北美、欧洲）接种率接50%，而疫情严重的发展中国家与地区，疫苗接种率低于世界平均水平，如非洲接种率3.75%、印度接种率27.62%。低接种率意味着仍有大量人口不具备病毒免疫能力。全球短时间内仍将暴露在新冠疫情肆虐的威胁之中。图表2：新冠疫苗接种情况（截止至2021.08.10）来源：Ourworldindata，市场研究部-4-新冠病毒变异，Delta毒株流行，部分海外疫苗有效率下降新冠病毒自去年起，已出现多种变异。WHO针对新冠病毒变异情况，将主要的变异类型分为两大类：VOC(VariantsofConcern)与VOI(VariantsofInterest)。图表3：WHO新冠病毒变异分类（截止至2021.08.10）来源：WHO，市场研究部目前，Delta株型新冠病毒已在全球范围内成为主导，在所有分型新冠病毒中占有绝对比例。近日国内南京爆发的新冠病例，经南京政府确认系Delta毒株引起。据报导，Delta株是迄今传染力最强的突变株，同时具有强致病能力，相对于Alpha突变株，Delta突变株感染者的住院风险增加一倍。图表4：过去4周各国Delta株突变占比（截止至2021.08.10）来源：Gisaid，市场研究部针对Delta变异，疫苗的有效性出现了一定程度下降。根据Businessinsider报道，在英国研究中使用辉瑞BNT162b2疫苗（2doses），对alpha变体有效性为93%，对delta变体有效性为88%；在使用阿斯利康ChAdOx1nCoV-19疫苗（2doses）时，对Alpha变体有效性为66%，对delta变体有效性为60%。四个主要疫苗对各新冠病毒变体有效性如下表所示。5-图表5：各类疫苗对新冠病毒变体有效性来源：Businessinsider，市场研究部除Delta变异之外，Gamma、Lota与Lambda变体在南美洲新冠分型中占比较高，其中Gamma型占比达到50%以上，而lota型虽占比较低，该变体在南美呈现上升趋势。非洲地区的病毒占比情况与全球平均情况差别较大，Delta型比重呈现下降趋势，Beta型比重近期从降低转为升高，目前该变体占有近30%比例。图表6：各类新冠病毒变体分地区占比来源：Gisaid，市场研究部疫苗接种率低、有效性有限，病毒持续变异，各国防疫政策差异等原因导致疫情反复，需要构筑第三道防线即治疗药物以提升疫情控制水平。尽管现有疫苗对于各新冠病毒变体仍具有一定效力，但受到病毒持续变异的影响，有效性呈现逐步下降的趋势；另外，现阶段疫苗接种率较低、部分人群无法产生免疫应答也限制了疫苗效用；除此之外，各国防疫政策差异也造成疫苗有效性进一步下降。诸多因素导致新冠感染人数仍高居不下，人们将面临与新冠病毒长期共存的挑战。面对新冠常态化，除疫苗免疫和常6-规疫情防控措施之外，治疗性药物将同样发挥重要作用。通过用药可以降低新冠住院率、致死率，最终减弱新冠对人类健康的威胁以及对公共卫生造成的巨大负担。治疗性药物研发概况：中和抗体中和抗体类药物作用机制针对SARS-CoV-2的中和抗体（NAb）是用于COVID-19患者的一类治疗性药物。SARS-CoV-2病毒表面的棘突S蛋白（spikeprotein）可识别宿主细胞受体-血管紧张素转换酶2（ACE2）并介导膜融合，其含有的一个C端受体结合域（RBD）更是直接参与了宿主受体的识别，介导病毒入侵宿主细胞。中和抗体通过特异性地结合S蛋白，阻断病毒与宿主细胞受体ACE2蛋白，抑制病毒感染正常细胞。图表7：中和抗体作用机制来源：Nature，市场研究部获得紧急使用授权（EUA）的中和抗体一览Bamlanivimab是第一个获得COVID-19授权EUA的单克隆抗体（2020年11月）。同月,FDA还授予了再生元公司中和抗体组合疗法REGEN-COV（CasirivimabandImdevimab）紧急使用授权。2021年2月，FDA授予了联合使用bamlanivimab，etesevimab用于治疗轻度至中度高危患者的紧急使用授权。2021年2月上旬，由Celltrion研发的regdanvimab中和抗体获得韩国药品安全机构的有条件上市许可。目前，Celltrion正在寻求欧洲药品管理局(EMA)和FDA的有条件许可。最近，FDA在2021年5月授予了sotrovimab用于COVID-19早期治疗的紧急使用授权。-7-图表8：获批临床使用的中和抗体来源：Cell，FDA，公司官网，市场研究部礼来/君实：Bamlanivimab&EtesevimabBamlanivimab是FDA于2020年11月9日授予COVID-19紧急使用授权的首个单克隆抗体。bamlanivimab和etesevimab联合治疗2021年2月9日被FDA批准。作用机制：Bamlanivimab是一种针对SARS-CoV-2棘突蛋白的强效、中和性IgG1单克隆抗体，可以阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中和病毒，潜在地预防和治疗COVID-19。Etesevimab是一款重组全人源单克隆中和抗体，特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白（S蛋白）受体结构域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合，由君实生物和中国科学院微生物研究所共同开发，是中国首个进入临床阶段的中和抗体药物。临床试验进展：2021年3月etesevimab和bamlanivimab双抗体疗法发布了BLAZE-1研究III期临床试验的新数据，Etesevimab及Bamlanivimab双抗体疗法明显改善COVID-19患者的症状并且使COVID-19住院及死亡风险降低70%。图表9：Bamlanivimab&EtesevimabIII期临床治疗效果来源：公司官网，市场研究部应对变异毒株效果欠佳，暂停供应：2021年4月，FDA撤回了bamlanivimab单独使用授权，只被授权与etesevimab联用。6月，发现bamlanivimab和etesevimab对Beta和Gamma变异株的中和能力有限，因此双抗体疗法在美国暂停供应。尽管如此，根据2021年6月刊登在Cell的研究显示，bamlanivimab/etesevimab双抗体疗法针对Alpha及Delta均有效。8-商业化进展：2020年5月，礼来从君实生物引进etesevimab，获得大中华区以外地区产品临床开发、生产和商业化的独占许可。礼来向君实生物支付1000万美元首付款，并在每一个君实新冠抗体(单用或组合)实现规定的里程碑事件后，向公司支付最高2.45亿美元的里程碑款，外加该产品20%的销售分成。2021年2月26日，美国政府已决定采购至少10万剂，协议金额为2.1亿美元，相关用药将在2021年3月31日之前交付。再生元/罗氏：REGEN-COV2再生元的COVID-19治疗是两种单克隆抗体casirivimab和imdevimab组合，于2020年11月21日获得了FDA的紧急授权。作用机制：REGEN-COV2是由2种单抗（casirivimab和imdevimab）组成的一种鸡尾酒疗法，2种单抗分别针对新型冠状病毒S蛋白受体结合区域的2个独立的、不重叠的位点，具有协同作用，可降低病毒变异逃逸的风险，并保护人群免受S蛋白发生突变的病毒变体的侵害。临床试验进展：III期数据优异，研究达到了主要终点：与安慰剂相比，REGEN-COV治疗将住院或死亡风险显著降低了70%（1200mg，静脉输注[IV]）和71%（2400mgIV）。该研究中，REGEN-COV也达到了全部次要终点，包括将症状持续时间显著缩短4天。对直至第169天的所有可用患者数据进行了安全性评估，未发现新的安全信号。严重不良事件（SAE）主要与COVID-19有关，发生率1200mg组为1.1%、2400mg组为1.3%、安慰剂组为4.0%。1200mg组（n=827）有1例死亡，2400mg组（n=1849）有1例死亡，安慰剂组（n=1843）有5例死亡。6月初，FDA发布了一份修订后的授权，允许该公司在低剂量仍有效的情况下，将剂量降低到原来授权剂量的一半左右，并授权在静脉注射不实用的情况下进行皮下注射。图表10：REGEN-COV2III期临床治疗效果来源：公司官网，市场研究部商业化进展：到目前为止，REGEN-COV对所有已知的COVID-19变种都有效，该公司正在考虑扩大其EUA，让未接种疫苗的高风险人员也能用于预防。和美国达成两项协议，对美国整体潜在供给量超过150万剂。与罗氏合作在全球制造和分销,并确保在低收入和中等收入国家的可用性。GSK/Vir：Sotrovimab2021年5月26日，FDA授予GSK和Vir的sotrovimab用于治疗轻度至中度COVID-19成人和儿科患者（12岁及以上，体重至少40公斤）。作用机制：sotrovimab是一种具有双重作用的单克隆抗体，同时具有阻断病毒进入健康细胞、清除受感染细胞的潜力。sotrovimab能够与SARS-CoV-2和SARS-CoV-1（引起SARS的病毒）共有的一个表位结合，该表位高度保守，可使抗药性的产生更加困难。sotrovimab融入了Xencor公9-司的Xtend技术，用于在肺部实现高浓度，以确保最佳穿透受SARS-CoV-2影响的气道组织，并具有延长的半衰期。临床进展：今年6月份，Vir公司和葛兰素史克联合宣布单抗sotrovimab3期COMET-ICH研究最终数据，对全部1057名患者的主要疗效分析表明，该研究达到了主要终点：到第29天，与安慰剂相比，sotrovimab将住院超过24小时或全因死亡风险显著降低79%（调整后的相对风险降低；p<0.001）。到第29天，因任何疾病的急性处理而住院超过24小时或任何原因导致死亡的患者中，sotrovimab组有6例（1%），安慰剂组有30例（6%），疗效显著。同时，其体外研究数据显示，sotrovimab对新冠病毒变异毒株B.1.1.7（α/英国）、B.1.351（β/南非）、P.1（γ/巴西）、B.1.617（δ/印度）、B.1.427/B.1.429（Epsilon/加利福尼亚）和B.1.526（Iota/纽约）均有疗效。图表11：SotrovimabIII期临床治疗效果来源：公司官网，市场研究部商业化推进：目前，GSI与Vir正积极与全球各地的政府机构合作，向需要治疗的患者提供sotrovimab。双方计划在2021年下半年向美国FDA提交一份生物制品许可申请（BLA）。欧洲药品管理局（EMA）已经开始对sotrovimab数据进行滚动审查，直到有足够的证据支持提交正式的上市许可申请为止。葛兰素史克和VirBiotechnology8月5日宣布，已与欧盟委员会（EU）签署联合采购协议，将提供多达22万剂新冠肺炎治疗药物sotrovimab。双方的战略制造网络使其能够在美国EUA后的第一年制造大约200万剂以支持紧急供应，现有大约45万剂。Celltrion：regdanvimab作用机制：全人源抗SARS-CoV-2单克隆抗体，与病毒棘突蛋白的RBD结合，以抑制其与受体ACE2的相互作用，阻断病毒的进入。此外，regdanvimab已被证明能中和D614G变体，D614G变体是最具传染性的S蛋白突变之一。临床进展：2021年6月，III期临床试验公布：与安慰剂相比，regdanvimab将进展为重症COVID-19的高危患者最长至第28天的住院或死亡风险显著降低了72%，达到主要有效性终点。regdanvimab同时显著降低所有患者的住院或死亡风险，降幅为70%，达到第一个关键次要终点。同时达到其他关键的次要终点，包括症状持续时间缩短更快、更持久。新冠病毒变异，部分中和抗体有效性降低由于新冠病毒变异主要出现在S蛋白中，现有的中和蛋白将面临有效性降低的风险。比如，英国变异毒株Alpha发生了S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化。由于S蛋白的第501位氨基酸能直接影响病毒与人体细胞的结合，该变异导致的最直接结果就是病毒传染性显著变强。此次全球流行的Delta变异株相较于其他变异株，则在S蛋白上新增了3个重要突变：L452R、T478K和P681R。其中，L452R突变既增加了S蛋白对受体的亲和力，又降低了抗体识别，包括恢复期血清中存在的抗体以及一些临床10-上重要的中和单克隆抗体的识别；T478K突变可能会直接增强S蛋白和受体的相互作用，并以此逃避免疫系统监视；P681R突变可间接增强S蛋白介导的病毒入侵细胞过程，从而增加病毒的传染力。Cell最新发布的文章研究表明，Casirivimab，imdevimab，Etesevimab与Sotrovimab对于Delta变异仍具有一定有效性，而Bamlanivimab已对多种变异表现出较弱的中和能力。图表12：中和抗体对各变异体有效性来源：Cell，市场研究部中和抗体在研管线一览除已获批的几款抗体之外，仍有大量中和抗体分子处于在研阶段。我国药企腾盛博药自研的BRII198&BRII196鸡尾酒联合疗法已经入ACTIV-3III期试验，国内已进入II期临床。百济与Singlomics合作开发的中和抗体DXP-593已经入临床II期，公司公告表明现已完成约180名轻度至中度COVID-19患者的登记（NCT04551898）。阿斯利康III期结果表明AZD7442对于暴露后尚未感染的患者或有预防性效果。此外，Adagio、Abbvie研发的中和抗体也正有序展开临床研究；Celltrion对已获得韩国药品管理局临时许可的Regdanvimab在进行住院患者治疗有效性评估试验。图表13：正在进行的中和抗体临床试验-11-来源：Clinicaltrails，市场研究部腾盛博药:BRII-196&BRII-198作用机制：BRII-196和BRII-198针对非竞争性的新冠病毒刺突蛋白的受体结合区RBD中不同抗原表位，组成联合疗法，特别应用了基因工程技术以降低抗体介导依赖性增强作用的风险，以及延长血浆半衰期以获得更持久的治疗效果。它们的非重叠表位结合区提供了针对SARS-CoV-2的高度中和活性。目前的体外证据表明，BRII-196/BRII-198联合疗法对病毒变异株“α”、“β”、“γ”、“ε”以及“δ”保持中和活性。临床进展：美国进入III期临床，中国进入II期临床。2021年8月5日，公司宣布ACTIV-2研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受试者的入组工作。同时，BRII-196/BRII-198联合疗法在中国的二期临床试验（NCT04787211）正在进行，并由钟南山院士牵头。针对中国近期出现的由“德尔塔”变异株引起的新冠病例，腾盛博药已与中国政府机构和医院开展合作，向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供BRII-196/BRII-198开展临床救治。百济/Singlomics:DXP-593/DXP-604作用机制：DXP-593和DXP-604是从60多例新冠肺炎康复者抗原B细胞中利用高通量单细胞转录组和VDJ测序技术筛选出的两款新冠病毒中和抗体。DXP-593在假病毒和新冠病毒中分别表现出很强的中和活性，半抑制浓度分别为1.2纳克/毫升和15纳克/毫升。在感染新冠病毒的啮齿模型中，DXP-593也具有很强的疗效和预防效果。DXP-604的结合表位不同于DXP593，也具有高中和活性。临床进展：2020年9月在澳大利亚启动关于DXP-593的随机、双盲、安慰剂，对照I期临床试验，并于2020年10月于多个国家启动I/II期临床试验。-12-治疗性药物研发概况：口服新冠药物口服新冠药物概况不同于中和抗体对病毒表面蛋白进行阻断，在研口服新冠药物侧重于抑制病毒转染过程（胞内为主）。因此，从用药机制分析，相对于中和抗体，口服新冠药物或对病毒变异敏感性较低。此外，口服新冠药物相对于输注给药，在用药便利性、用药成本上都有显著优势。开拓药业：雄激素受体(AR)拮抗剂普克鲁胺作用机制：在过去的2020年，研究逐步证明通过AR拮抗可以有效抑制新冠病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2/TMPRSS2通路。依此，开拓药业积极推进第二代非甾体类AR受体拮抗剂“普克鲁胺”用于新冠患者的临床试验。图表14：AR拮抗剂抑制ACE2/TMPRSS2通路来源：PNAS，市场研究部临床试验进展：最新公布的普克鲁胺用于感染新冠患者治疗的多项临床研究数据显示出其对新冠药物的积极治疗作用。试验数据显示，该药物对于不同程度患者都具有疗效，意味着普克鲁胺或能够在治疗新冠肺炎的不同阶段发挥作用。-13-图表15：普克鲁胺的部分临床试验结果来源：Medrxiv，市场研究部基于普克鲁胺良好的临床试验数据，FDA已批准普克鲁胺在美进行治疗轻中症新冠男性患者的III期关键性全球多中心临床试验、普克鲁胺治疗住院新冠患者的III期关键性临床试验。其中，NCT04869228试验对于公司向美国等地区申请药物EUA非常关键。根据公开信息披露，该试验目标入组724名轻中度COVID-19患者，试验设臵的主要终点为“在第28天前需氧的受试者百分比”。预计该项试验中期结果将于今年9月公布。除该项关键性试验外，普克鲁胺同时开展的关键性III期试验有：图表16：普克鲁胺后续关键性临床试验来源：Clinicaltrails，市场研究部商业进展：基于普克鲁胺良好的III期试验表现，开拓药业正在全力展开普克鲁胺上市以及全球销售等商业化工作。根据公司公告，开拓药业与复兴医药产业就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议，双方相互合作、共同推进普克鲁胺新冠适应症的紧急使用授权(EUA)申请、推广和销售工作。2021年7月16日公司公告称，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部(MSPBS)于近期正式授予普克鲁胺紧急使用授权(EUA)，用于新冠住院患者的治疗。巴拉圭MSPBS批准普克鲁胺EUA许可后，隶属于巴拉圭MSPBS医院系统的BarrioObrero是首家使用普克鲁胺治疗新冠患者的医院。根据其报告的初步积极治疗结果，在第一批经普克鲁胺治疗的25例新冠住院患者中，1)只有1例患者(4%)死亡，死亡率低于巴拉圭新冠患者的正常死亡率，2)在其中7例需要高流量吸氧的患者中，普克14-鲁胺展示了突出的疗效。默沙东/Ridgeback：Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）作用机制：Molnupiravir是EIDD-1931的异丙酯前药（核糖核苷类似物N4-羟基胞苷，N4-hydroxycytidine,NHC），进入体内后水解为原型药物EIDD-1931。目前研究认为，该药物分子通过诱导病毒RNA变异以至病毒无法复制来抑制新冠病毒感染正常细胞，研究数据也证明其体内药效和MERS-CoV基因组RNA的突变率相关。体外抗病毒活性测试已证实Molnupiravir在几种SARS-CoV-2模型中具有活性，或可用于预防、治疗COVID-19。临床试验进展：2021年4月15日，默沙东和Ridgeback提供了MolnupiravirII/III期试验“MOVe-OUTandMOVe-INclinicaltrial”（NCT04575584）最新进展。基于(i)该试验2期的中期分析；(ii)两项正在进行的II/III期安慰剂对照药物剂量发现试验（方法：每天给药两次，持续给药五天，评估了门诊患者（MOVe-OUT）和住院患者（MOVe-IN））（iii）之前在门诊完成的2a期剂量范围研究，公司决定对COVID-19门诊患者（MOVe-OUT）进行该试验III期工作，即对门诊患者评估一天两次给药，每次800mgMolnupiravir效果。同时，基于已有结果，公司表明Molnupiravir或许对于住院患者无效，因此，已经暂停对住院患者使用Molnupiravir的III期临床计划。图表17：MolnupiravirIIa期临床试验结果来源：myorthoevidence，市场研究部2021年7月12日，印度Hetero公司公布了Molnupiravir在印度的开放性期临床试验数据（TrialTroveID-405454），试验入组1218例患者，评估Molnupiravir在印度成人轻度COVID-19患者中的疗效和安全性。数据显示Molnupiravir在症状改善、转阴率和住院率等多个指标上表现出良好的治疗效果。-15-图表18：Molnupiravir在印度展开的临床试验一览来源：Clinicaltrails，市场研究部商业进展：Molnupiravir在商业落地方面推进迅速。2021年6月9日，默沙东发布声明称，与美国政府达成了Molnupiravir（MK-4482）的采购协议。协议中美国政府承诺在Molnupiravir获FDA批准用于EUA或获FDA批准上市后，将采购Molnupiravir约170万个疗程。同时，为了促进该药物在中低等收入国家（LMIC）早日获得EUA授权或上市许可，默沙东在今年3-4月陆续与印度当地多家医药制造公司签订了非独家无偿许可协议。2021年6月29日，其中5家公司宣布将合作开展研究性口服抗病毒药物Molnupiravir的临床试验，以治疗印度门诊环境中的轻度COVID-19患者。罗氏/Atea：AT-527作用机制：AT-527由罗氏与AteaPharmaceuticals,Inc.共同开发，该药物分子是一种研究性的口服嘌呤核苷酸前药，通过独特地抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶发挥作用。临床试验进展：2021年6月30日，Atea通过新闻公告形式更新了AT-527用于COVID-19中度患者安全性与有效性试验（II期，NCT04396106）的中期分析报告。该项中期分析纳入了70名住院、高危COVID-19患者，其中62名患者的数据可用于病毒学分析。病毒学结果表明AT-527迅速降低了病毒载量水平。在第2天，与安慰剂相比，接受AT-527的患者比基线病毒载量平均降低了80%，这一指标，即病毒载量的差异一直持续到第8天。根据citeline数据，罗氏正在积极筹备多项评估AT-527用于治疗COVID-19患者安全性、有效性的试验。从试验设臵上看，研发厂商试图更进一步探究AT-527在不同程度COVID-19患者的有效性以及该药物对群体暴露于COVID-19后进行预防性治疗的潜力，以提升产品差异。16-图表19：评估AT-527用于治疗COVID-19患者的II/III期临床试验一览来源：Clinicaltrails，市场研究部辉瑞：口服蛋白酶抑制剂PF-07321332作用机制：在SARS-CoV-2进入细胞释放出病毒RNA感染正常细胞的过程中，需要携带一种类似3C的蛋白酶(3CLpro)，3CLpro蛋白酶在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用。辉瑞公司开发的口服COVID-19药物PF-07321332正是一款3CL蛋白酶的抑制剂，通过靶定3CL蛋白酶阻断病毒复制。临床试验进展：辉瑞在公司2021Q2业绩报告中，更新了PF-07321332临床最新进展。根据报告，口服蛋白酶抑制剂PF-07321332显示出强大的临床前抗病毒作用和良好的初步人体药代动力学特征。在健康志愿者的1期药代动力学研究中，PF-07321332显示出超过10天的高药物暴露活性，超过预期抑制SARS-CoV-2病毒复制的暴露水平五倍更多。基于这些数据，辉瑞于2021年7月启动了一项针对COVID-19患者的2/3期试验。该试验的数据预计将于2021年第四季度发布。-17-图表20：蛋白酶抑制剂PF-07321332临床前与I期数据展示来源：公司公告，市场研究部图表2