肺癌骨转移临床诊疗专家共识演示文稿

肺癌骨转移临床诊疗专家共识演示文稿目前一页\总数四十八页\编于十六点优选肺癌骨转移临床诊疗专家共识目前二页\总数四十八页\编于十六点参与专家名单总牵头人：孙燕院士乳腺癌执笔人：江泽飞，于世英肺癌执笔人：张力，周清华目前三页\总数四十八页\编于十六点顾问组成员：（按姓名汉语拼音排序）冯奉仪 中国医学科学院肿瘤医院郭卫 北京大学人民医院李龙芸 北京协和医院廖美琳 上海市胸科医院申文江 北京大学第一医院肿瘤中心沈镇宙 复旦大学肿瘤医院宋三泰 解放军307医院吴一龙 广东省人民医院谢广茹 天津医科大学肿瘤医院余子豪 中国医学科学院肿瘤医院肺癌起草小组：（按姓名汉语拼音排序）李进 复旦大学医学院肿瘤医院陆舜 上海市胸科医院秦叔逵 八一医院全军肿瘤中心王杰军 第二军医大学上海长征医院张力 中山大学肿瘤医院 支修益 首都医科大学肺癌诊疗中心周彩存 上海市肺科医院肿瘤科周清华 四川大学华西医院肿瘤中心目前四页\总数四十八页\编于十六点背景知识目前没有针对肺癌骨转移治疗的专家共识。本专家共识的目的希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。目前五页\总数四十八页\编于十六点多学科的专家参与：肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等。通过复习公开发表的文献（到2005年12月为止）和药厂的处方资料。根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。对现有资料不足但临床意义较大的问题采用Expertconsensus的方法解决。专家共识（GUIDELINE）的产生目前六页\总数四十八页\编于十六点可信水平证据类型（TypeofEvidence）I对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（HighPower）II至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（LowPower）III设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究IV历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等V病例报告专家共识（GUIDELINE）的产生目前七页\总数四十八页\编于十六点等级推荐级别

AI类证据、多个一致性II、III、IV类证据

BII、III、IV类证据且结果多一致

CII、III、IV类证据但结果向矛盾

D较少或缺乏系统的经验专家共识（GUIDELINE）的产生目前八页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移概述肺癌骨转移的发病率：30%~40%预后：1年存活率为40%~50%;中位生存时间

6-10月分类：溶骨性,成骨性,混合性病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。1.MundyGR.Mechanismsofbonemetastasis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.ColemanRE.Skeletalcomplicationsofmalignancy.Cancer.1997;80:1588-1594.

3.GinsbergRJ,VokesEE,RosenzweigK.Non-smallcelllungcancer.In:DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins;2001:925-983.目前九页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗影像学确诊的肺癌骨转移的SRE预防治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)治疗肺癌骨转移所致的疼痛生化指标治疗中的不良反应及监测治疗间期双膦酸盐在肺癌治疗中的专家共识目前十页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗影像学确诊的肺癌骨转移的SRE预防治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)治疗肺癌骨转移所致的疼痛生化指标治疗中的不良反应及监测治疗间期双膦酸盐在肺癌治疗中的专家共识目前十一页\总数四十八页\编于十六点Ichinose等对早期（I期和II期）非小细胞肺癌研究发现1：对所有对无症状的病人ECT检查骨转移的诊断率提高不超过3%ECT扫描真阳性94%的病人都有骨痛症状或血清学指标的升高ECT检查2-3高钙血症血清碱性膦酸酶升高血清乳酸脱氢酶升高病理性骨折或骨痛者肺癌骨转移的诊断目前十二页\总数四十八页\编于十六点放射性核素骨扫描：敏感性高（62%-89%）特异性较差(假阳性率=40%)主要用于骨转移癌的筛查，帮助确认转移的范围，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊，ECT阳性的部位经X线、CT或MRI检查之一阳性方能诊断有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MR筛查。肺癌骨转移的诊断目前十三页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下的检查，以帮助明确诊断：1．放射性核素骨扫描（ECT）检查2．X线/CT/MRI检查3．患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查证据级别：II推荐级别：B目前十四页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗影像学确诊的肺癌骨转移的SRE预防治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)治疗肺癌骨转移所致的疼痛生化指标治疗中的不良反应及监测治疗间期疗效评估双膦酸盐在肺癌治疗中的专家共识目前十五页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的治疗手段全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）手术治疗放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）镇痛治疗双膦酸盐治疗这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量目前十六页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移治疗的基本目标治疗的目标：缓解疼痛，恢复功能预防或延缓骨相关事件（SkeletalRelatedEvent,SREs）的发生证据级别：专家共识推荐级别：专家共识目前十七页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗影像学确诊的肺癌骨转移的SRE预防治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)治疗肺癌骨转移所致的疼痛生化指标治疗中的不良反应及监测治疗间期双膦酸盐在肺癌治疗中的专家共识目前十八页\总数四十八页\编于十六点随机化分组09个月

核心分析21个月最终分析唑来膦酸4mg，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mg安慰剂，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mgn=257n=250根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层n=266唑来膦酸8mg，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mg1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.择泰®significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前十九页\总数四十八页\编于十六点随机化分组09个月

核心分析21个月最终分析唑来膦酸4mg，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mgn=257安慰剂，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mgn=250根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.择泰®significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十页\总数四十八页\编于十六点组织学或细胞学除外乳腺癌，多发性骨髓瘤，前列腺癌，并分类如下:非小细胞肺癌(NSCLC)其他实体瘤,包括肾癌和小细胞肺癌(SCLC)有明确的放射影像学证据证明存在骨转移（溶骨、成骨、混合性）进入研究时正确接受地抗癌治疗血清肌酐3.0mg/dL(265µmol/L)东部肿瘤协作组(ECOG)评分0,1,或21.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十一页\总数四十八页\编于十六点研究目的评估唑来膦酸4mg与抗癌治疗联合使用，在预防除外乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌之外的实体瘤溶骨性骨转移骨相关事件中的疗效。主要疗效和终点出现至少一处SRE患者的定义:病理性骨折脊髓受压 骨放射治疗骨科手术1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十二页\总数四十八页\编于十六点1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.次要疗效和终点出现至少一处SRE包括恶性肿瘤高钙血症（HCM）的患者比例至出现第一次SRE的时间骨患病率(SMR)至出现骨转移的时间主要安全性终点安全性存活率至疾病全面进展时间ECOG评分疼痛评分止痛评分生活质量骨吸收标记物择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十三页\总数四十八页\编于十六点唑来膦酸

4mgPlacebo患者数量257250ntent-to-treat257(100%)250(100%)1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十四页\总数四十八页\编于十六点肿瘤类型 n %非小细胞肺癌 244 49肾细胞癌 46 9结肠/直肠/小肠肿瘤 37 7小细胞肺癌(SCLC) 36 7原发灶未知的肿瘤 35 7膀胱癌 26 5食管/胃食管肿瘤 12 2头颈部肿瘤 10 2黑色素瘤 10 2甲状腺癌 6 1其他类型肿瘤(n=11) 39 81.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.择泰®significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.择泰®治疗NSCLC骨转移的

III期临床研究

011研究1目前二十五页\总数四十八页\编于十六点011研究第九个月时患者骨相关事件(SREs)降低情况11.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.AllpatientsProportionofpatients

withSRE(+HCM)00.70.8P=.039ZOMETA®(zoledronicacid)4mgPlaceboProportionofpatients

withSRE(–HCM)P=.127Allpatients00.70.8ZOMETA4mgPlacebo目前二十六页\总数四十八页\编于十六点 Median, days PvalueZol4mg 236 .009Placebo 155唑来膦酸延迟SRE出现>2monthsDaysfromstartoftreatmentPercentwithouteventZol4 257 107 47 15 11 7

Placebo 250 80 36 16 11 6*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.81daysIII期临床研究－

011

骨相关事件目前二十七页\总数四十八页\编于十六点ZoledronicAcidVersusPlacebo

MultipleEventAnalysis:OtherTumourTypes*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.RCCsubset:

LiptonA.Cancer.2003;98:962-969.InfavourofzoledronicacidInfavourofplaceboPvalueRiskratio(zoledronicacid4mgversusplacebo).003.016AllpatientsNSCLC00.81.82Risk

reduction31%32%0.6930.675.01058%RCC0.418目前二十八页\总数四十八页\编于十六点双膦酸盐的临床适应症适应症高血钙骨相关事件(SRE)乳腺癌MM肺癌前列腺癌CLODPAMZOLIBAN=Europeanregistration

=Globalregistration目前二十九页\总数四十八页\编于十六点双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（15分钟），每3～4周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B目前三十页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗影像学确诊的肺癌骨转移的SRE预防治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)治疗肺癌骨转移所致的疼痛生化指标治疗中的不良反应及监测治疗间期双膦酸盐在肺癌治疗中的专家共识目前三十一页\总数四十八页\编于十六点回顾性分析95篇文献

Ross等报道的Meta分析：文献检索：1966-2001年发表的临床研究临床研究：双膦酸盐与安慰剂比较骨骼相关事件发生的比率。目标人群：乳腺癌、多发性骨髓瘤RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72目前三十二页\总数四十八页\编于十六点回顾性分析95篇文献

RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72目前三十三页\总数四十八页\编于十六点JCO2001双膦酸盐在肺癌治疗中的治疗指引目前三十四页\总数四十八页\编于十六点PooledProtocols036and037—completeresponserate:

normalisationofcorrectedserumcalcium10.8mg/dL(2.7mmol/L)Completeresponders,%*Denotesstatisticalsignificanceversuspamidronate.

MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

020406080100Day0Day4Day7Day10Zoledronicacid4mg(n=86)Zoledronicacid8mg(n=90)Pamidronate90mg(n=99)83.3%P=.010*56%P=.021*88%P=.002*87%P=.015*82.6%P=.005*45%33%64%70%择泰®(唑来膦酸)与帕米膦酸二钠治疗HCM的疗效比较目前三十五页\总数四十八页\编于十六点

=Censoredtime.Zoledronicacid

4mgversusPam90mg,P<.001;Zoledronicacid

8mgversus

Pamidronate90mg,P=.007.Proportionofpatientswithoutrelapse00.81.0Zoledronicacid4mg–median30daysZoledronicacid

8mg–median40daysPamidronate90mg–median17daysDayssincestartoftreatment(=Day1)071421283542495663MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

择泰®(唑来膦酸)与帕米膦酸二钠治疗HCM的疗效比较目前三十六页\总数四十八页\编于十六点治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)对由肺癌骨转移所致的高血钙，推荐使用双膦酸盐（帕米膦酸二钠、唑来膦酸）证据级别：II 推荐级别：B目前三十七页\总数四十八页\编于十六点肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移治疗的基本目标治疗