肺癌的免疫靶向治疗演示文稿

肺癌的免疫靶向治疗演示文稿目前一页\总数五十七页\编于十六点优选肺癌的免疫靶向治疗目前二页\总数五十七页\编于十六点治疗策略探讨下一步怎么办？手术？化疗？PS=3放疗？放疗后病变进展分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型免疫靶向治疗？手术？目前三页\总数五十七页\编于十六点什么是免疫靶向治疗？免疫靶向疗法，即免疫检查点疗法，是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。目前四页\总数五十七页\编于十六点肿瘤免疫靶向治疗的靶点詹姆斯·阿利森（法国）CTLA-41987年发现本庶佑教授（日本）PD-11992年发现邓列明教授（中国）PD-L11999年发现目前五页\总数五十七页\编于十六点免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制T细胞和抗原提呈细胞（APCs）受体和配体相互作用，调控T细胞对抗原的反应。目前六页\总数五十七页\编于十六点抗CTLA-4单抗疗效有待进一步观察和研究目前七页\总数五十七页\编于十六点抗PD-1DrugAbst.NoAbstractTitleNivolumabLBA109PhaseIII,RandomizedTrial(CheckMate057)ofNivolumab(NIVO)VersusDocetaxel(DOC)inAdvancedNon-Squamous(non-SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8009APhaseIIIStudy(CheckMate017)ofNivolumab(Anti-ProgrammedDeath-1)vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous(SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8027PhaseIIstudiesofnivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)inpatientswithadvancedsquamous(sq)ornonsquamous(non-sq)non-smallcelllungcancer(NSCLC)Pembrolizumab8011PhaseIStudyofPembrolizumabPlusIpilimumabasSecond-LineTherapyforAdvancedNon-SmallCellLungCancer:KEYNOTE-021CohortD8031Pembrolizumab(pembro;MK-3475)plusplatinumdoubletchemotherapy(PDC)asfront-linetherapyforadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):KEYNOTE-021CohortsAandCTPS8103KEYNOTE-024:PhaseIIItrialofpembrolizumab(MK-3475)vsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetherapyforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC)thatexpressesprogrammedcelldeathligand1(PD-L1).目前八页\总数五十七页\编于十六点抗PD-L1目前九页\总数五十七页\编于十六点抗

PD-1/PD-L1作用机制Anti-PD-L1Anti-PD1PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour

cellPD-L1XB7.1MacrophagePD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour

cellPD-L1XB7.1Macrophage阻断了PD-L2/PD-1作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险抗PD-L1可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.2011

3.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012保留

PD-L2/PD-1作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用目前十页\总数五十七页\编于十六点PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究（CheckMate017）ASCO2015.Abstract8009.目前十一页\总数五十七页\编于十六点研究设计首要终点：OS（预设一次中期分析，中期分析OS边界为p<0.03）次要终点：ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表达与疗效的关系IIIb/IV期鳞状NSCLC既往接受过1次含铂双药化疗ECOGPS0-1对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）进行PD-L1分析N=272Nivolumab3mg/kgIVgttQ2WN=135多西他赛75mg/m2IVgttQ3WN=137PD或不可耐受的毒性ASCO2015.Abs.8009.目前十二页\总数五十七页\编于十六点主要终点ASCO2015.Abs.8009.目前十三页\总数五十七页\编于十六点ASCO2015.Abs.8009.次要终点目前十四页\总数五十七页\编于十六点NivolumabN=135多西他赛N=137ORR，%（95%CI）20（14,28）9（5,15）P值0.0083最佳缓解，%

CR

PR

SD

PD

无法判断11929411009343522中位DOR，月（范围）NR（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）中位TTR，月（范围）2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）ASCO2015.Abs.8009.次要终点目前十五页\总数五十七页\编于十六点缓解特征ASCO2015.Abs.8009.目前十六页\总数五十七页\编于十六点症状缓解ASCO2015.Abs.8009.目前十七页\总数五十七页\编于十六点治疗相关的选择性不良事件Nivolumabn=131多西他赛n=129任何级别3-4级任何级别3-4级内分泌系统，%

甲减44000000胃肠道系统，%

腹痛肠炎88110120200220肝脏，%ALT升高

AST升高222000211111肺脏，%

肺炎肺浸润间质性肺病5510110010010000肾脏，%

血肌酐上升间质性肾炎331101220000皮肤，%9092过敏/输液反应，%

过敏输液相关反应101000221111ASCO2015.Abs.8009.目前十八页\总数五十七页\编于十六点CheckMate017研究结论晚期鳞状NSCLC二线治疗：Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组ORR：20%vs9%（p=0.0083）1-yrPFS：21%vs6.4%；mPFS：3.5vs2.8个月（HR0.62，p=0.0004）Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势，这一点与既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准，用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLCASCO2015.Abs.8009.目前十九页\总数五十七页\编于十六点PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的Ⅲ期随机研究

（CheckMate057）2015ASCO,abstractLBA109目前二十页\总数五十七页\编于十六点CheckMate057研究设计

(NCT01673867)入组标准：

ⅢB/Ⅳ期non-SQNSCLC

治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1ECOGPS0-1

既往1种含铂化疗失败允许既往维持治疗a

允许既往TKI治疗（ALK重排或EGFR突变）N=582Nivolumab3mg/kgivq2w直到疾病进展或不可耐受的毒性N=292多西他赛75mg/m2q3w直到疾病进展或不可耐受的毒性N=290随机分组1：1主要终点：

-OS次要终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据PD-L1表达的疗效-生活质量（LCSS）患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线vs三线）PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15a维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b由研究者评估的RECISTv1.1标准目前二十一页\总数五十七页\编于十六点主要终点OS目前二十二页\总数五十七页\编于十六点ORRNivolumab(n=292)多西他赛(n=290)ORR(95%CI)19%(15,24)12%(9,17)OddsRatio(95%CI)Pvaluea1.72(1.1,2.6)0.0246最佳总体缓解，%CRPRSDPD

无法确定118254411＜112422916中位缓解持续时间b，月(范围)2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位缓解持续时间，月(范围)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2,15.2+)持续缓解c，%521471例（24%）接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）atwo-sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest;b包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他赛,n=36);持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。目前二十三页\总数五十七页\编于十六点PFS没有疗效的患者，恶化很快有效的患者，起效慢，持续时间长目前二十四页\总数五十七页\编于十六点安全性分析Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)中位给药次数6(1,52)4(1,23)相对剂量强度，≧90%8366继续接受治疗的患者，%150接受后续系统治疗的患者，%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关的AE，%69108854治疗相关的SAE，%752018导致治疗中断的治疗相关的AE，%54157导致死亡，%0<1目前二十五页\总数五十七页\编于十六点CheckMate057研究结论Nivolumab是第一个证实在晚期non-SQNSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD-1抑制剂

-死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR(19%vs.12%,p=0.0246)Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似目前二十六页\总数五十七页\编于十六点Checkmate012I期临床试验结果目前二十七页\总数五十七页\编于十六点PD-L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的Ⅱ期临床研究（POPLAR）2015ASCO,abstract8010目前二十八页\总数五十七页\编于十六点PD-L1抑制剂MPDL3280A药物

POPLAR研究设计转移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287分层因素

PD-L1IC表达(0vs1vs2vs3)

病理类型(鳞癌vs非鳞癌)

既往化疗线数(1vs2)R1:1MPDL3280A1200mgivq3w直到临床获益终止多西他赛75mg/m2ivq3w直到疾病进展主要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR

评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月目前二十九页\总数五十七页\编于十六点POPLAR:AllPatientEfficacy<br/>ITTinterimOS(N=287)目前三十页\总数五十七页\编于十六点POPLAR:PD-L1ExpressionSubgroups<br/>TC1/2/3orIC1/2/3interimOS(n=195)PresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeeting目前三十一页\总数五十七页\编于十六点PD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的

安全性和疗效性2015ASCOabstract8032目前三十二页\总数五十七页\编于十六点研究设计筛选12个月的治疗周期MEDI4736ivQ2w(0.1,0.3,1,3,10mg/kg)Q3w(15mg/kg)随访Day-28-1+1疾病进展疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗主要终点：安全性和耐受性抗肿瘤活性探索终点：收集组织和血浆标本肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法：IHC[SP263]诊断检测)25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（CD28检测方法：IHC[SP57]检测）关键入组标准：组织学/细胞学证实NSCLCECOGPS0-1

允许既往接受过抗CTLA-4治疗关键排除标准：自身免疫疾病既往发生严重的免疫相关性不良事件既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗目前三十三页\总数五十七页\编于十六点研究结果48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为：

-乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%）6%患者出现≥3级药物相关AEs2%患者因药物相关Aes中止试验1%（2例）患者出现1-2级肺炎目前三十四页\总数五十七页\编于十六点研究结果肿瘤自基线的最佳缓解情况根据PD-L1表达状态所有患者PD-L1+PD-L1-ORR,n/N16%，32/20027%,23/845%,5/92DCR,n/N42%，84/20048%,40/8438%,35/9225%临界值定性分析目前三十五页\总数五十七页\编于十六点研究结论MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性

-药物相关不良事件50%，3-4级不良事件8%，导致治疗中断的不良事件5%-未发生任何级别的药物相关性肠炎，未发生3-4级药物相关性肺炎，未发生药物导致的死亡事件MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性

-DCR为42%，ORR为16%MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8+增高相关目前三十六页\总数五十七页\编于十六点Pembrolizumab（AntiPD-1）联合lpilimumab（AntiCTLA-4）用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究：

KEYNOTE-021队列DASCO2015.Abs.8011.目前三十七页\总数五十七页\编于十六点研究背景互补的作用机制CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段，增加抗原提呈PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性临床研究发现，Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌中疗效显著，且安全性可控（NEJM）ASCO2015.Abs.8011.Anti

PD-1+AntiCTLA4联合治疗的原理目前三十八页\总数五十七页\编于十六点KEYNOTE-021队列DASCO2015.Abs.8011.入组标准：-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性NSCLC-既往≥1个治疗方案，包括≥1个含铂化疗-ECOGPS0或1-≥1个可测量病灶-任何PD-L1状态-任何EGFR及ALK状态-既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病3+3剂量爬坡设计：-如果6例患者中，≤1例出现DLT，则招募12患者推荐下一阶段剂量-如果3例患者或6例患者中，≥2例出现DLT，则终止探索研究终点：-首要终点：前3周的DLT发生率-次要终点：总体安全性和耐受性ORR目前三十九页\总数五十七页\编于十六点Pembrolizumab与lpilimumab的剂量初始协议规定剂量水平0：Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W剂量水平1：Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W剂量水平-1：Pembro10mg/kgQ3W+lpi0.3mg/kgQ3W剂量水平-2：Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W最新数据显示，Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kgQ3W用于晚期NSCLC24（49%）例患者出现治疗相关的3级毒性，3例治疗相关死亡因此修改研究协议，之后的患者采用剂量水平-2进行治疗ASCO2015.Abs.8011.目前四十页\总数五十七页\编于十六点剂量及DLT总结修改方案前3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W，

无DLT3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W，

无DLT修改方案后12例患者采用Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W，

无DLTASCO2015.Abs.8011.目前四十一页\总数五十七页\编于十六点治疗暴露Pembro10mg/kgQ3W+lpi1或3mg/kgN=6Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12总共N=18中位治疗时间，周（范围）29（6-54）17（3-36）20（3-54）中位给药次数（范围）10（3-18）6（2-12）5（2-18）中断治疗，n（%）

不良事件

疾病进展3（50）0（0）3（50）5（42）1（8）4（33）8（44）1（6）7（39）仍在治疗，n（%）3（50）7（58）10（56）中位随访时间，周（范围）48（43-54）23（9-36）31（9-54）ASCO2015.Abs.8011.目前四十二页\总数五十七页\编于十六点≥3例患者发生的治疗相关不良事件无治疗相关4级不良事件或死亡发生3例3级不良事件：肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗分别在Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kg和Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kg组不良事件，n（%）Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgN=3Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=3Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12总共N=18任何3（100）3（100）9（75）15（83）疲劳1（33）2（67）4（33）7（39）食欲减退2（67）0（0）2（17）4（22）肌肉疼痛1（33）0（0）2（17）3（17）瘙痒0（0）1（33）2（17）3（17）皮疹1（33）0（0）2（17）3（17）ASCO2015.Abs.8011.目前四十三页\总数五十七页\编于十六点特别关注的不良事件（任何发生频率）不良事件，n（%）总共N=18任何6（33）肾上腺功能不全（3级）1（6）自身免疫性甲状腺炎（2级）1（6）甲状腺功能减退（1级）1（6）甲状腺机能亢进（2级）1（6）斑状丘疹（3级）1（6）肌无力（2级）1（6）心肌炎（2级）1（6）肺炎（1级）1（6）甲状腺炎（2级）1（6）眼葡萄膜炎（2级）1（6）ASCO2015.Abs.8011.目前四十四页\总数五十七页\编于十六点ORR（RECISTv1.1，研究者评估）Pembro10mg/kgQ3W+lpi1或3mg/kgN=6Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgN=12总共N=18ORR，n（%）[95%CI]3（50）[12-88]4（33）[10-65]7（39%）[17-64]DCR，n（%）[95%CI]6（100）[54-100]9（75）[43-94]15（83）[59-96]最佳缓解率，n（%）

CR

PR

SD≥6周

PD1（17）2（33）3（50）0（0）0（0）4（33）5（42）3（25）1（6）6（33）8（44）3（17）ASCO2015.Abs.8011.目前四十五页\总数五十七页\编于十六点肿瘤变化ASCO2015.Abs.8011.目前四十六页\总数五十七页\编于十六点治疗暴露与缓解时间ASCO2015.Abs.8011.目前四十七页\总数五十七页\编于十六点研究结论Pembrolizumab2mg/kgQ3W+Pembrolizumab1mg/kg，对于既往接受过治疗的晚期NSCLC，安全性可控无DLT17%治疗相关的3-4级不良事件无治疗相关性死亡2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗初步证据显示，联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果1例患者CR，ORR39%至数据截止时，所有肿瘤缓解患者仍持续有效低剂量Pembrolizumab并未发现影响疗效联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者ASCO2015.Abs.8011.目前四十八页\总数五十七页\编于十六点目前四十九页\总数五十七页\编于十六点目前五十页\总数五十七页\编于十六点PD-L1抗体MEDI4736联合CTLA-4抗体tremelimumab治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014目前五十一页\总数五十七页\编于十六点研究设计正在进行中的Ib期剂量递增和剂量扩增研究（NCT02000947）非随机、多中心、开放研究MEDI4736（3,10,15,或20mg/kgq4W;10mg/kgq2W）和tremelimumab（1,3,或10mg/kgq4W共6个剂量，之后q12W共12个剂量）一共治疗12个月随访期间发生PD进展允许再次治疗研究终点：主要研究终点：最大耐受剂量（MTD），安全性和耐受性；次要研究终点：抗肿瘤活性，药代动力学（PK）和免疫原性探索性研究终点：探索与临床疗效相关的biomarkers主要入排标准：主要入组标准主要排除标准PS0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病足够的脏器功能储备曾经发生或目前存在的免疫相关不良事件未接受过任何免疫治疗（排除疫苗）；治疗线数不限合并其他抗肿瘤治疗；入组前14天内进行进行过免疫抑制治疗AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014目前五十二页\总数五十七页\编于十六点试验结果-人口统计学AntoniaSJ,e