中国药科大学药理学第章抗高血压药

第30章

抗高血压药

血压

血管内的血液对血管壁的侧压力，即血液作用于单位血管壁上的压力。

心脏功能心输出量血容量

回心血量形成动脉血压基本因素外周血受小动脉紧管阻力张性的影响高血压病以动脉血压增高为主要表现的心血管疾病。世界卫生组织公布的高血压诊断标准，成人安静状态下血压>140／90mmHg者可诊断为高血压。原发性高血压根据病因继发性高血压继发性高血压是某种疾病的表现，占10％，如继发性肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤等。治疗主要针对特殊病因。原发性高血压

约占90％，发病原因不甚明确。在宏观上与交感神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统功能紊乱有关。急进型根据病情缓急

缓进型急进型又称恶性高血压，临床较少见。缓进型高血压根据血压水平及是否有心、脑、肾并发症，分为轻、中、重度。高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度

1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤

（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能

（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）高血压危象

全身细小动脉暂时性剧烈痉挛，导致血压急剧升高(200／120mmHg以上)，出现剧烈头痛、头晕、心悸等症状，称为“高血压危象”，应迅速采取降压措施。高血压脑病

恼血管发生严重、持久的痉挛，使脑循环发生急剧障碍，引起脑水肿和颅内压增高，出现剧烈头痛、呕吐、抽搐、昏迷等症状，称为高血压脑病，应迅速抢救。据世界高血压联盟估计，到2020年，心血管疾病和卒中(中风)将成为全球首要的致死和致残原因，高血压将是引发这些事件的首要隐患。我国现有2亿高血压患者，每年约150万人死于脑卒中，每年新增高血压患者600万，约200万人新发脑卒中。脑卒中造成的死亡已经超过各类肿瘤之和，成为我国首位死因。

高血压患者常见头昏、头痛、失眠等症状，持续的高血压可导致小动脉硬化及心、脑、肾并发症。抗高血压药主要用于原发性高血压，不是针对病因的根治疗法，但能缓解症状，减慢或减少脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率和病死率，延长寿命，提高生存质量。应用抗高血压药的同时配合低盐饮食不抽烟减少饮酒控制体重培养良好的心态和健康的生活方式会取得更好的效果。第一节

抗高血压药的分类

抗高血压药依据作用部位或作用机制分为几类：

1．利尿降压药（如氢氯噻嗪）

2．钙通道阻断药（硝苯地平）3.肾素—血管紧张素系统抑制药

(1)血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利、依那普利等）(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药（氯沙坦等）(3)肾素抑制药（雷米克林等）

4.交感神经抑制药(1)中枢降压药（可乐定等）(2)神经节阻断药（美加明、樟磺咪芬等）(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药（利血平、胍乙啶）(4)肾上腺素受体阻断药β受体阻断药（普萘洛尔等）α受体阻断药（哌唑嗪等）α和β受体阻断药（拉贝洛尔等）

5.血管扩张药

(1)直接扩张血管平滑肌药（肼屈嗪、硝普钠等）(2)钾通道开放药（二氮嗪等）

第二节

常用抗高血压药

一、利尿降压药

以噻嗪类利尿药为主，氢氯噻嗪应用最多。降压作用温和，能加强其他降压药的作用，无耐受性，作为基础降压药广泛应用。氢氯噻嗪(Hydmhlorothiazide)

降压机制：初期：排Na+利尿→血容量↓→心输出量↓→血压↓

连续用药数周后，血容量和心输出量逐渐恢复至用药前水平，血压仍持续降低。降压机制：长期（3-4周后）：排Na+→小动脉平滑肌内Na+含量↓→Na+-Ca2+双向交换→细胞内Ca2+↓→血管平滑肌对NA的敏感性↓临床应用（1）粗单用，轻猜度高血压（2）厚作为基础降压者药，与其他降程压药合用，中、重修度高血压献。伴有心力史衰竭的高嚼血压更适唱用。不良反涌应（1）走长期用彻药，致低血钾，应补钾，或与留钾芬利尿药合脏用。（2）旬可引起血清胆固舍醇、甘油稿三酯、血愁糖等升高。（3）讯由于代房诚偿作用裂，血浆肾样素活性摸增高，激活肾秤素—血芳管紧张和素系统，可与酿降低肾莫素活性默的药物意合用，煌如β受阻体阻断贞药等。二、萍肾上腺喊素受体殊阻断药1.β触受体阻断忆药普萘洛娃尔（Pro虑pran要olol撇）非选择性冲β受体阻惯断药，对β1、β2受体均有阻断调作用。作用机顾制①阻断心脏慢β1受体，使心率渣减慢，心骨肌收缩力缺减弱，心道输出量减鹿少。②阻断肾惑小球旁构细胞的舰β1受体，减少肾军素分泌，抑制肾素载—血管紧织张素系统。作用机制③阻怀断外周N抚A能神经尘突触前膜诸β2受体，抑捞制正反馈塘，减少N绞A释放。④阻魂断中枢β絮受体，使跨兴奋性神斧经元活动狗减弱，外古周交感神除经张力降唇低。⑤促进秩前列环素奋（PGI2）生成。临床应部用作用缓慢窝、温和，谋2~3周姐起效。不迟易产生耐违受性。治疗轻阶、中度句高血压榨。剂量个体逃差异大，爽小剂量开旋始，不宜态超过30术0mg等/d。心输出慕量及肾绩素活性房诚偏高者效果府较好。伴有冠心病者可减津少心绞护痛发作重。与利尿药仰或血管扩亮张药合用缓可增效。不良反应长期用药砌可出现甘油三酯增加，高密度脂罗蛋白下降。心衰、迎哮喘病尤人禁用妻。其他β受业体阻断药里的特点吲哚洛尔(Pi涝ndo易lol旗)寸降肾压作用胸为普萘给洛尔的区12.码5倍。选择性β1受体阻阿断药：普拉洛邻尔(Pra己cto陈lol)美托洛啊尔(Met纽奉opr裂olo刺l)尚对血掌管和支济气阿替洛尔(Aten娇olol)巨管阁作用很幻玉弱，醋丁洛尔(Ace串but植olo赴l)赢不黄良反应博较少二、肾涛上腺素阵受体阻威断药2.默α受体穗阻断药哌唑嗪(Pr谎azo滋sin咱，Mi蓝nip要res悔s)药理作咽用选择性阻偷断突触后瞒膜α1受体，取消N蠢A对血管燥的收缩作雀用。降压特点：①起效快帜，作用中等偏强②扩张阻力鼓血管和容研量血管③降压时扎不减少谱肾血流晋量及肾嫌小球滤筐过率④降压时反泰射性兴奋谎交感，但长期用药陆心率和肾绍素活性可霜恢复正常想（对突触前膜趴α2受体作用较弱门）。临床应待用（1）单按用，轻、絮中度高血侦压。（2）与嘴β受体阻爹断药或利汤尿药合用盏，重度高祝血压。（3）盾慢性心裤功能不溜全及变宰异型心佳绞痛。不良反应首剂现将象：首次用闸药可出婆现体位妨性低血遍压、晕狂厥、心后悸等，遍直立体家位、饥初饿、低屈盐时较垦易发生悟。预防：首愤次剂量减烛半，睡前叨服用。其他α1受体阻断里剂多沙唑嗪学(Do若xazo申sin)特拉唑片嗪(招Ter瞎azo你sin渴，Hy狗tri栗n)曲马唑嗪疮(Tf掩imaz狭osin敬)3.告α、β砌受体阻哭断药拉贝洛尔（Labe声talo裹l）阻断β1、β2受体作用柱较强，阻辩断α1受体作沫用较弱件。对α2受体无落作用，逢不影响老负反馈悦调节。边因β1受体阻扣断，无羞心率加逐快作用朝。同时阻断盗β1和α1受体，项降压作昨用强、颜快。拉贝洛射尔治疗：各型高苍血压静注，高误血压危象心绞痛无严重不惯良反应。同类其要他药物拿：卡维地洛(Ca尚rve素dil技ol)氨磺洛尔(Am叉osu枕lal需ol)仅。三、钙通良道阻断药阻断电压做依赖性C倚a2＋通道，抑罩制细胞外凑Ca2＋内流,防细胞内C猫a2＋↓，血管舒马张。二氢吡啶筒类：硝苯地兼平主要作讽用尼群地酸平于血管苯烷胺类虏：维拉帕五米对心脏作虎用强苯二氮自卓类：地尔硫卓介于两者席之间硝苯地平(Ni肥fed茧ipi师ne)短效二氢桌吡啶类。对血管登的选择纺性比较宵高降压时，铃伴有反射龙性心率↑，心搏出量↑。血浆窗肾素↑。血压波融动大，微已不常华用。缓释剂，康血压波动讨小，不良何反应较少厚，适用于迈长期治疗掘。对伴有心茶肌缺血的拒患者宜慎予用。尼群地煤平nitr书endi奔pine：第二代二上氢吡啶类蛮，作用强持家久。拉西地平laci址dipi扣ne（第三代）唐：起效慢，辽作用温和饼持久。氨氯地践平Amlo浴dipi旁ne（络活喜尸，第三代)：生物利建用度高炉（>9赛0%）磨，起效乖和缓，酬渐进降幕压，疗调效持久午，t1/240～5糠0h，不样增加交感抹活性。轻释中度高血镜压。四、肾素挨-血管紧乖张素系统怜抑制药(一)血管紧张福素转化酶缎抑制剂(轮angi肆oten霜sin抖conv法erti躬nge窑nzym捐ei视nhib堵itor殃，ACE闪I)(二)血管紧狭张素Ⅱ巡寿受体阻腾断药肾素--络血管紧假张素系统(r冶eni蜓n–等an象gio惹ten翅sin赵––宇sy溜ste定m,证RAS浅)（1）血倚液循环中幕存在RA寸S。（2）心障血管、脑谢、肾组织柔中存在独致立的RA电S，肾素冲、血管紧庙张素原由歉局部组织胶合成。AngⅡ摊受体：ATl、AT2、AT3、AT44个亚好型。ATl分布：血管、凝心肌、胞脑、肾肾上腺皮扯质球状带寄细胞（分泌醛辜固酮）Ang舟Ⅱ的心陡血管作与用主要赖由ATl受体介导遮。AngⅡ姨的作用：1.对锡血管和血轿压的作用（1）激腿活血管平溉滑肌细胞ATl受体，霉血管收齿缩。（2）促将进外周交痰感神经释木放NA；奇增加中枢颠交感神经持放电。（3）莫刺激血芦管平滑狼肌细胞符和成纤维娇细胞增庆殖和血亮管构型晕重建。AngⅡ淋的作用：2.对票肾脏的辟作用（1）收香缩肾血管，赴降低肾血流量（2）促肾上腺皮质分去泌醛固酮，增加惜水钠滞闷留。（3）购直接抑辜制肾远曲小管材Na+转运，持降低N柱a+排泄。Ang仁Ⅱ的作挺用：3.对心脏的作号用（1）兴奋心脏，正性宾肌力和堤正性频穷率。（2）促进心臣肌细胞拳肥大，袋引起心忌脏构型突重建。（一）血芽管紧张素然转化酶抑养制剂(ACE感I)作用机制(1)撑抑制窗循环和秘局部组赤织中的俭ACE态，A捕ngⅡ↓，血管胁阻力↓。(2)府抑制缓激器肽水解，芳缓激肽↑。(3)踩抑制肆Ang丸Ⅱ促进班交感神佳经末梢宾释放N撤A；抑炎制An毅gⅡ促摔进中枢赢交感神妙经放电教活动。Ang原肾素Ang口ⅠAng嫌Ⅱ收缩血籍管ACEI抑制ACE（激肽酶蒜Ⅱ）失活缓激肽促进NO喉和PGI2生成舒张血茅管作用机制(4)美预防与逆蚁转心肌肥较大和血管蛇僵硬度(5)拼减弱An防gⅡ抑制求远曲小管搅钠转运作农用，减少仅醛固酮的厦分泌，减李轻水钠潴韵留。(6)时保护栗血管内矮皮细胞压，防止增动脉粥拉样硬化功。特点(1)涂降压暑时，不责产生反浙射性心看率加快仇和体位株性低血剪压。(2)防止或逆征转血管壁威的增厚和啊心肌细胞意肥大，保护旁心脏。(3)太可增加糖烘尿病患者梅对胰岛素打的敏感性小，减慢肾播小球病的拒发展。特点(4)江不易赌引起电泪解质紊寻乱和脂贞质代谢页障碍。(5)愚增加洞肾血流隙量，保女护肾脏馆。(6)蔑不引拿起水钠脂潴留。(7)叹无耐受性会和反跳现顷象。临床应糕用1.爱各型高凳血压原发性和宗肾性高血街压对血浆肾病素水平高阅、伴有慢待性心功能咬不全、冠丝式心病、糖揪尿病肾病晒者更适用价。重度高血震压，需合册用利尿药努或β受体即阻断药。临床应用2.侵充血性幼心力衰愿竭3.急誓性心肌梗猎死的早期菊。4.糖尿病遗性肾病具和其它撕肾病不良反诊应(1)贩青霉开胺样反载应：皮单疹、瘙颤痒、味啦觉障碍卷、脱发挨、粒细积胞减少朗等，可约能与含寄—SH漠有关马(卡启托普利帝)。(2)好对肾传动脉阻帖塞、硬勉化患者圈，可致袭肾功能浸损害（杨舒张出呼球小动跨脉）。(3)否血管神经坡性水肿。不良反应(4)篮常见刺激商性干咳，康与缓激肽氧蓄积有关宅。(5)阁抑制醛固久醇分泌，鲁可使血钾灰升高，不务应与保钾盛利尿药合深用。(6)浊有致乏畸性，锦孕妇、光乳妇慎叶用。常用药物卡托普利聚（巯甲丙病脯酸，C歇apto经pril秆）作用较友强，口揭服有效剥，首先摧用于临速床的酒ACE弦I。治克疗糖尿窗病性肾割病。依那普船利(壤Ena股lap布ril范)：作用牛强、起英效慢、宗长效(闯24h打)，不箱含SH关，无青赏霉胺样县反应。福辛普南利(头Fos轧ino瓦pri醋l)：心脑分找布多、肾洲脏分布少督，肝肾双棚途径排泄膝。赖诺普闻利(抛Lis蚊ino宾pri恳l)、苯那普旅利(踪蝶Ben错aze莲pri侄l)、地拉普津利（Del马apri饲l）（二）血沈管紧张恋素Ⅱ受华体阻断傅药选择性阻孙断AT1受体，松样弛血管平上滑肌，↑肾水盐理排泄，↓血容量。氯沙坦（Lo勤sar怒tan净）代谢物款E31祖74，狸对AT1受体的拮雅抗作用比来母药强1叨5~30罢倍。用药后蛇，血浆颈肾素活终性↑，An纽奉gⅡ↑。伴有肾病焦者，降压自时能保证海肾小球滤扇过率，肾谋血流量↑，排钠↑，↓蛋白莫尿，↑尿酸、尿素排泄。临床应用作用维粘持24窗h，每遭日服药寻一次。轻、中度劈燕高血压。舟单用，也例可与氢氯索噻嗪或钙籍通道阻断惨药合用。年老及肾街功能不全祥者可用。肾性高血溪压、心衰狂和肝硬化球的高血压蜡病人，血紧浆中An糊gⅡ浓度祖较高，宜逮从小剂量裕开始，以师免发生低梳血压。不良反鼻应较ACE评I少。肾功能老不全时炼可引起塌高血钾包。很少有咳纲嗽、血管喂神经性水异肿等卡托股普利所搭特有的胳不良反拼应。孕妇、蛮乳妇慎肯用。其他A捐T1受体拮抗砖药：厄贝沙公坦（I宇rbe吹ser历tan事）缬沙坦（妹Vals爪arta丽n）坎地沙季坦（C椅and发esa呼rta辩n）五、其他味抗高血宴压药（一）中寄枢降压药可乐定（可乐宁贫，Clo划nidi洒ne）为咪唑啉些衍生物。作用机制激动延脑协孤束核激动延铲脑嘴端次一级贪神经元使突腹外侧帆区咪唑触后膜α2A受体啉I1受体协同抑制血管己运动中枢习传出冲动降低外灶周交感现神经张浩力作用机制激动外周堤NA能神率经突触前脏膜α2受体，谅引起负买反馈，妄使递质垮释放减寄少。大剂量激返动外周血炮管平滑肌拴上α2B受体，减舌弱降压效语应。激动蓝斑内核α2受体，中裳枢镇静作购用。药理作鸽用（1）熄外周血店管阻力↓，心输出雾量↓，血压↓，作用中水等偏强，霉伴有心率↓。（2）剩对肾血流彩量和肾小球滤厨过率无明显影把响。（3）抑制肾渐素分泌。（4）抑制胃肠拥道的分泌和运动。（5）镇静作用。临床应赖用中度高血压，犬其他药物拒无效时应程用。对肾性高血输压或伴有溃疡病者尤为适比宜。不良反尊应⒈口直干、便愚秘、乏锄力、亡嗜睡。茶用药4害周后可案逐渐减邪轻。⒉少数失人有体位走性低血压小、眩晕、苍头痛及腮帜腺肿胀等爸，停药后毒可消失。⒊久用元可致水钠扬潴留，与橡利尿药合遭用可防止链。不良反送应⒋长建期用药不可突稿然停药，否则引枣起焦虑、凤失眠、血筑压骤升、只心悸、出卷汗等“反跳”现象睛。突触前智膜α2受体敏醋感性降苗低，负端反馈减程弱，使罢NA释剥放过多波所致。睛可用α加受体阻淹断剂酚妥拉泻明对抗。第二代中抢枢降压药选择性激搭动延髓嘴厉端腹外捎侧区咪删唑啉I1受体。无明接显镇静雾和反跳击现象。长期用药细减轻左室烫肥厚和改谎善动脉顺狱应性。咪唑啉受待体激动剂惹：利美尼定呆（Ril惑meni愧dine返)莫索尼钩定(苗Mox治oni也din零e)（二）鸡血管扩虑张药缺点：降压时皮，反射涛性兴奋推交感神醉经，心洗输出量↑，心率↑。血浆肾俭素↑，水、钠番潴留。不宜单用翻，与利尿与药和β受惹体阻断药闲合用，增羞强疗效，客减少不良底反应。1.直举接扩张诵血管药2.钾紧通道开蹄放剂1.命直接扩考张血管椒药肼屈嗪(肼苯榜哒嗪，Hydr米