艾滋病与分枝杆菌感染的诊断和治疗

艾滋病与分枝杆菌感染的诊断和治疗第一页，共71页。主要内容艾滋病与结核分枝杆菌感染艾滋病与非典型分枝杆菌感染第二页，共71页。艾滋病与结核分枝杆菌感染

HIV/TB混合感染概述二者的相互影响混合感染的方式混合感染的特点混合感染的治疗第三页，共71页。2000nationalTBsurvey

全国结核筛查Acrosssectionalstudyinvolved365097people.PrevalenceofActivepulmonaryTB:3.7‰.Smear+PTB1.2‰,Culture+PTB1.6‰.涂阳1.2‰,菌阳1.6‰.Annualinfectionrate（年感染率）:0.72%LatentTB（潜伏结核）:44%(PPD>6mm)ChinJTubercRespirDis,2002.第四页，共71页。2010年流行病学抽样调查2010年以来，全国以县为单位的现代结核病控制策略覆盖率始终保持在100%。2001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例。其中，传染性肺结核患者450万例，传染性肺结核患者治愈率达到90%以上。调查结果显示，与2000年相比，全国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。然而，本次调查也反映出目前我国结核病防治工作中存在的一些问题。一是肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍。二是肺结核患者耐多药率为6.8%，与其他国家相比仍十分严重。三是肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47%，患者重视程度不够。四是已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。五是公众结核病防治知识知晓率仅为57%，需要全社会共同参与结核病防治健康教育工作。第五页，共71页。概述结核病是世界范围内HIV感染者最常见的死因。HIV的感染增加了新近感染结核分支杆菌者（由于免疫抑制）快速进展为结核病的可能性；HIV是目前所知可促使结核分支杆菌感染快速进展为结核病的最强大因子。HIV感染个体在一生中发展为活性结核病的风险为50%，而非HIV感染者的风险仅为5-10%。HIV感染者中，其它感染的出现（包括结核）可使HIV更快复制，病程迅速进展。HIV相关的结核可表现典型或非典型临床和/或放射学特征。非典型特征常出现在免疫严重抑制的病例。第六页，共71页。概述全球HIV/TB双重感染占HIV/AIDS人群综述的三分之一。在发展中国家，HIV/AIDS人群中25%-65%合并有结核病泰国10%越南31.6%香港21.8%台湾24.9%在非洲，结核病患者中感染HIV的流行率约40%，并且结核病的发病率在HIV阳性者比在HIV阴性者高出八倍之多。第七页，共71页。广西研究结果660patientswereevaluated.CXR92.1%,sputumsmear66.9%,sputumliquidculture50.5%.

ActiveTBiscommon:151/660(23%)PulmonaryTB67%,extrapTB25%,Both8%.Sputumculturewaspositivein91/333cases(27.3%),61.5%(56/91)forTB,38.5%(35/91)forNTM.Among50culturepositivecases,only19(38%)smear+IncidenceofactiveTB:9.7%(38/391.5person-years)Yu,etal.ChinJLabMed,2009

第八页，共71页。IncidenceofdeathamongpersonswithHIV/AIDSPer100-personYearsYearofDiagnosis72%p<.0001第九页，共71页。二者之间的相互影响HIV感染损害细胞介导的免疫功能主要是通过使CD4+T淋巴细胞缺失。免疫功能被破坏，导致HIV感染者患原发性结核和复发性结核病的数量增加结核通过增加HIV病毒复制和加强HIV免疫抑制效果，可能加快HIV疾病进展。第一，结核病人的单核细胞的增加，感染HIV的易感性增加，第二，干扰素（IFN）-γ、IL-1和TNF释放。这些因子可以增强HIV的复制。第三，结核杆菌细胞壁的阿拉伯甘露糖是HIV复制的诱导剂，第四，结核杆菌和纯蛋白衍生物可诱导单核细胞内HIVRNA表达增强。第十页，共71页。

两种病原体的相互作用TBonHIVAccelerateHIVreplicationCD4dropReduceARTlevelsIncreaseARTtoxicitiesIncreasemortalityIncreasedpillburden

HIVonTBMorereactivation(3-13folds*)Morere-infectionAtypicalpresentationMoreEPTBIncreasedtransmission

*2009MMWRInlowHIVprevalencearea:HIVpositivityrateinTBpatients=5-10timesofHIVprevalenceingeneralpopulation低HIV流行区:活动性结核患者的HIV阳性率≈人群HIV患病率x（5-10）倍第十一页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的方式内源性复燃：感染HIV的病人，由于机体免疫力降低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性结核病。外源性再感染：艾滋病病人由于机体免疫力降低，有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化。原发感染：多发生于结核病疫较低的国家和地区，HIV感染者再感染结核菌后，可发生原发性结核病，胸片表现为肺门哑铃状阴影。第十二页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的特点TB是HIV/AIDS最常见的疾病，而且是导致艾滋病死亡的主要原因。TB可以发生在HIV感染的任何阶段结核病多先发病：50%-60%病人先发现结核病，后诊断艾滋病。肺结核仍最常见，但播散型结核及肺外结核较HIV（－）者多见。第十三页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的特点肺结核的胸片表现不典型：HIV感染早期的肺结核病变，与未感染HIV者相同。病灶多位于肺上叶，可呈双侧浸润，有空洞形成，肺有纤维化和皱缩。当HIV感染进展，机体免疫功能受到抑制时，临床症状出现进一步改变，X-线上呈现不典型性改变，以中下部病变为多，空洞形成少，胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较多。第十四页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的特点结核菌素检查阳性率低：在免疫功能正常的结核病中，其PPD的阳性率达到90%以上，在临床上应用价值显著；但是当感染HIV后，细胞免疫反应和变态反应受到抑制，阳性率为15%-40%，如果在无症状期阳性率为63.2%，在艾滋病期阳性率为18.2%。艾滋病多合并播散型和肺外结核：尸体解剖证实。单纯肺结核仅为4%-5%，播散型高达87%-96%，肺外结核多，尤其以淋巴结核最多。

第十五页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的特点艾滋病合并结核病的症状呈非特异性如果病人咳嗽超过3周，伴咳痰、体重下降。病人可以有发热、盗汗、体重下降或不适也可能是由于艾滋病的消耗综合症、MAC、CMV或其他的机会性感染TB不论是否合并HIV感染，是可以治愈的，但是合并HIV后抗结核治疗的效果较差，副作用多第十六页，共71页。结核病分类原发型肺结核：原发综合症和胸内淋巴结结核血行播散性肺结核继发型肺结核：浸润性、纤维空洞以及干酪性肺炎结核性胸膜炎其他肺外结核病。第十七页，共71页。HIV/AIDS混合感染结核的类型肺结核肺外结核两者同时存在第十八页，共71页。在不同状态下结核病的症状和体征症状/体征HIV阳性(%)HIV阴性(%)呼吸困难发热盗汗体重下降腹泻肝肿大脾肿大淋巴结肿大9779838923414035816264834211513Chest1994;106:1471-6第十九页，共71页。

结核发生的类型（部位）SiteHIVpositive(%)HIVnegative(%)肺肺外两者胸膜心包淋巴结4034263115197216121933JTropMedHygiene1993;96:1-11第二十页，共71页。HIV/AIDS的肺结核胸片特点在HIV感染的早期胸片是典型的上肺叶的渗出两侧的渗出空洞形成肺纤维化在HIV感染晚期：是不典型的。在下肺叶间质性渗出没有空洞形成第二十一页，共71页。实验室相关的检查病原学：标本来源，直接涂片法（由于艾滋病合并肺结核肺部病变很少发生组织破坏，少有空洞形成，因此阳性例仅仅为9.5%），分离培养结核菌素试验组织学检查（类上皮细胞、郎汉斯巨细胞、干酪样坏死）结核抗体检查：意义不大PCR检查：重要参考细胞因子检查：第二十二页，共71页。诊断线索HIV感染者疑似并发结核时，诊断结核感染的步骤与HIV阴性患者相同在鉴别诊断时，结核病必须与非典型分枝杆菌（如MAC）引起的分枝杆菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、结节病、淋巴瘤和恶性实体瘤鉴别钙化和纤维化痕迹既可以是一种治愈的肺结核迹象，也可以是重新活动性疾病的线索如果诊断肺外结核，应做肺的X线影像以及腹部超声检查以找出可能的肺疾病、肝和脾脓肿、肠增厚或腹水。第二十三页，共71页。诊断线索HIV感染者常并有多样肺疾病诊断结核的最好标准是通过在液体或固体培养基中培养生物学标本，从而发现结核分枝杆菌标准胸部X光检查见不到肺部病变的结核患者中大约5%痰涂片抗酸杆菌检测阳性抗酸染色不能鉴别结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌第二十四页，共71页。诊断线索抗酸染色速度快，但不是很敏感，也不特异，培养检测非常敏感和特异，但是需要两个多星期当抗酸染色阳性时，聚合酶链反应检测更利于鉴别分枝杆菌基因型。在这种情况下，结核分枝杆菌聚合酶链反应检测的灵敏度高于95%。不幸的是，如果痰涂片抗酸染色阴性，结核分枝杆菌的PCR检测的敏感性下降到约40-77%干扰素（IFN）-γ血液检验的新方法已开发应用于诊断结核分枝杆菌感染：它们检测在特异性结核分枝杆菌肽段ESAT-6和CFP-10诱导下外周血单个核细胞分泌的IFN-γ水平。第二十五页，共71页。肺结核PCP真菌性肺炎MACCMV细菌性肺炎第二十六页，共71页。粟粒性结核粟粒性结核来源于血型播散。病人出现发热、盗汗、体重下降、肝脾增大。胸片显示：弥漫性、均匀分布的小的粟粒状结节。全血细胞减少。细菌学的诊断可能来自痰、脑脊液和骨髓。第二十七页，共71页。CT第二十八页，共71页。肺泡灌洗液涂片未见明显有形成分，未见霉菌菌丝孢子就包涵体，抗酸染色阳性提示分支杆菌感染。特殊检查诊断结果：抗酸染色(+),CMV(-),六胺银染色(-)第二十九页，共71页。淋巴结结核的诊断应该鉴别的疾病：PGL、淋巴瘤、KS、癌性淋巴瘤或肉瘤、PMPGL的特点：PGL是HIV感染的一种表现，可以出现在50%以上的病人.主要表现为淋巴结肿大直径超过1cm；发生在腹股沟以外的两处以上的部位；肿大超过3个月。当淋巴结变软、有触痛、不对称、有粘连、有波动感、快速增大、伴发热、盗汗、体重减少，应怀疑结核性淋巴结病；第三十页，共71页。淋巴结结核的诊断若临床特点显示其他原因造成的淋巴结病，则作针吸淋巴结检查（若针吸物为奶酪样，涂片可见抗酸杆菌，可以诊断结核）结核性淋巴结可用针刺吸取涂片查抗酸杆菌，阳性率达70%。如摘除淋巴结，切面涂片查抗酸杆菌，阳性率可增至80%。若针吸后仍无法诊断，可作淋巴结活检淋巴结活检应除外恶性肿瘤。结核也可造成纵膈及腹腔淋巴结病变，可作X线，B超及CT检查。对这种情况只能经验治疗，除非可在有条件的卫生机构在CT，B超或荧光指导下第三十一页，共71页。结核性脑膜炎结核性脑膜炎若不及时治疗可危及生命患者有渐进性头痛和意识下降；颈强直，克氏征阳性诊断依赖于临床表现和腰穿脑脊液检查（白细胞增加，以淋巴细胞为主，蛋白质增多，葡萄糖下降，有时可见抗酸杆菌；如果有条件，一定要作隐球菌抗原试验以排除隐球菌脑膜炎。如果无条件，作脑脊液镜检（墨汁染色），若有条件作真菌培养；结核性脑膜炎患者需住院治疗。第三十二页，共71页。结核性胸膜炎临床症状有局部胸痛、气短、局部运动受限，积液多时纵膈向健侧推移。X-线上积液呈白色不透光影像。超声检查可查出液体。抽出胸腔积液多呈草黄色，白细胞计数一般高达1000-2500/mm3，淋巴细胞较多。有时液体呈血性。一旦液体变脓性则系结核性脓胸。结核性胸膜炎可由积液中查抗酸杆菌，亦可行胸膜活检明确诊断，胸膜活检的确诊率为75%。第三十三页，共71页。结核性心包积液

主要表现为心血管方面的症候，应用心电图、X-线和心波记录仪检测。临床上表现为：胸痛、气短、咳嗽、季肋部疼痛、腹胀（腹水）、下肢浮肿。心血管症候：心动过速、低血压、奇脉、颈动脉压升高、心音遥远等。有时病人临床症状不明显，一旦病人出现腹水和下肢浮肿，就应考虑轻度心包积液的可能。在结核病和艾滋病高发区，一旦怀疑结核性心包炎，可用抗结核药物试验治疗。第三十四页，共71页。粟粒性结核粟粒性结核来源于血型播散。病人出现发热、盗汗、体重下降、肝脾增大。胸片显示：弥漫性、均匀分布的小的粟粒状结节。全血细胞减少。细菌学的诊断可能来自痰、脑脊液和骨髓。第三十五页，共71页。结核性腹膜炎可以触到腹部的包块（可能是肠系膜的淋巴结）肠梗阻可以出现诊断性腹水穿刺。腹水有时混浊、有时呈血性。呈渗出性改变，腹水中白细胞常超过300/mm3,且以淋巴细胞为主行胸片检查查找肺结核的证据。诊断经常是经验性或假定的。对可疑的病历，腹部的活体组织检查可以被考虑或行腹腔镜。第三十六页，共71页。治疗总原则：结核病总是优先的开始ART的时机方案药物的相互作用治疗中注意的问题免疫重建综合征潜在结核感染的治疗第三十七页，共71页。艾滋病合并结核病的治疗标准

CD4+T淋巴细胞计数治疗推荐：优先考虑抗结核治疗CD4+T淋巴细胞<200／mm3先进行强化期抗结核治疗2～8周*之内开始抗病毒治疗CD4+T淋巴细胞200～350/mm3先进行抗结核治疗，结核强化期治疗结束之后开始抗病毒治疗CD4+T淋巴细胞>350mm3

先进行抗结核治疗，暂缓抗病毒治疗，在抗结核治疗结束时对患者进行抗病毒治疗。WHO指南上推荐如果患者在抗结核过程中出现WHO临床分期Ⅲ期或者Ⅳ期除结核外其他疾病时，建议随时开始抗病毒治疗第三十八页，共71页。艾滋病合并结核病的推荐治疗方案

推荐方案：AZT/d4T+3TC+EFV备选方案：AZT+3TC+ABC/TDFAZT/d4T+3TC+NVP第三十九页，共71页。Timetoacquiredrifamycin-resistanttreatmentfailureorrelapse(KM),byintensivephasedosingfrequencyandCD4count

21.5%

P=0.003,log-rank8.3%CD4<100,twice-weeklyCD4<100,dailyCD4>100第四十页，共71页。IRISandTuberculosis-manifestations

免疫重建炎症综合征和结核病-表现Fever,worseninginfiltratesoreffusion,mediastinal&peripherallymphadenopathy,Skinandvisceralabscesses,arthritisintracranialtuberculomas,osteomyelitis,andhypercalcemia

发热，浸润或渗出恶化，纵隔和周围淋巴结病变，皮肤和内脏的脓肿，关节炎,颅内结核瘤,骨髓炎,血钙过多CDCTBTC23trial:137HIV+patientswithTBbeganHAART.19%developedIRIS.50%ofTBIRIScaseswerehospitalized.Mediandurationofsymptomswas64days.CDC结核病治疗中心:137个伴有结核的HIV患者开始HAART,19%出现免疫重建,50%的TB-IRIS需要住院,发生的时间平均是64天第四十一页，共71页。IRISandTuberculosis-manifestations

免疫重建炎症综合征和结核病-表现RiskfactorsforTBIRD:extra-pulmTB,lowCD4count,VL>100,000,startingARVRxsoonerafterbeginningTBRx.危险因素:肺外结核\病毒载量>100,000,低CD4细胞,开始结核治疗后不久就治疗HIVAppearsinthefirst1-6weeksofHAART,somestudiesshowdevelopingin2-114daysofHAART一般在高效抗逆转录病毒治疗的第1-6周时出现,最近有两个报告,出现在2-114天第四十二页，共71页。TBIRIS

结核免疫重建炎症综合征第四十三页，共71页。TBIRIS

结核免疫重建炎症综合征第四十四页，共71页。免疫重建炎症综合征和结核病：处理如果能耐受，继续高效抗逆转录病毒治疗（但如果严重的话，需要停止！）-需要的话改换方案（如，将NVP改换为EFV）开始结核药物治疗需要的话，加皮质激素-尤其是出现了严重的呼吸困难，结核性脑膜炎目前尚无真正意义上的指导方案第四十五页，共71页。MechanismsofDrugInteractionsInvolvingAntituberculosisDrugsMechanismExamplesEffectonotherdrugsClinicaleffectP450InductionP450InhibitionBindingintheGItractRIF>RPT>RBTRTV>NLV,IDV>SQVAntacids(DDI),Fe,Zn

levelslevelslevels

efficacytoxicityefficacy第四十六页，共71页。第四十七页，共71页。Effectofrifamycinsonserumconcentrations(AUC)ofproteaseinhibitorsRifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir46%NR24%0-23%14%NoeffectNoeffect80%35%90%82%81%75%notdone第四十八页，共71页。Effectofproteaseinhibitorsonserumconcentrations(AUC)ofrifamycins

RifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir

45%400%270%200%400%300%250%NRunchangedNRNRNRNRNR第四十九页，共71页。Effectofrifamycinsonserumconcentrations(AUC)ofNNRTI’sNNRTIRifabutinRifampinNevirapine

16%37%Delavirdine

80%

96%Efavirenzunchanged

13%第五十页，共71页。Overlappingsideeffectprofilesoffirst-lineantituberculosisdrugsandantiretroviraldrugsSideeffectPossiblecausesAntituberculosisdrugsAntiretroviraldrugsSkinrashNausea,vomitingHepatitsLeukopenia,anemiaPZA,INHPZA,RBT,INHPZA,RBT,INHRBTNVP,DVL,EFV,ABCAZT,AMP,IDVNVP,PIs,immunereconstitutionAZT第五十一页，共71页。潜伏性结核感染潜伏性结核感染的患者没有任何症状或体征，在他们身上有非活动性的结核分枝杆菌，并且通常结核菌素皮肤试验（TS试验）阳性。诊断依据TS试验阳性或者IFN-γ血液试验阳性。这些患者感染了结核分枝杆菌，但是没有活动性结核病，没有传染性，不能传播结核感染给他人。专家建议，治疗潜伏性结核以预防结核病第五十二页，共71页。治疗潜在结核感染的标准据美国疾病控制和预防中心（CDC）的治疗LTBI指南（2006）对TS试验反应≥5mm者应该给予治疗：HIV感染者、最近接触过结核病患者、胸部X光检查有与陈旧性结核一致的纤维化改变、器官移植的人、因为其它原因免疫抑制者，例如肾上腺皮质激素或肿瘤坏死因子-a拮抗剂治疗的患者。对其他高风险群体（近期去过结核高发病率国家，注射毒品使用者，卫生机构的雇员，微生物实验室人员，小于4岁的儿童，或暴露在高风险类别成年人中的儿童与青少年），如果TS试验≥10mm，也应该给予治疗潜伏性结核感染。第五十三页，共71页。方案异烟肼300mg/d+维生素B650mg/d九个月；或900mg每周两次，九个月；或利福平600mg/d+PZA15-20mg/kg/d两个月(由于严重肝脏毒性，目前不推荐）第五十四页，共71页。结核的耐药与HAART失败的抗结核治疗多药耐药结核是指由至少对利福平和异烟肼这两个最好的抗结核药物耐药的结核分支杆菌菌株引起的结核世卫组织定义广泛耐药结核为至少对利福平、异烟肼及氟喹诺酮类药物（莫昔沙星和左氧氟沙星）耐药，并且至少对一个注射药物（硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素）耐药的结核分支杆菌菌株。第五十五页，共71页。DrugresistantM.tuberculosisDrugresistancepatternon156M.tuberculosisstrains156株结核菌耐药情况

TheratesarewithintherangereportedfromdifferentareasofChina.(NEJM2001,Lancet2009)%第五十六页，共71页。抗结核一线药物药物剂量异烟肼5mg/kg(300mg)利福平10mg/kg(600mg)乙胺丁醇体重大于50kg1g体重小于50kg750mg吡嗪酰胺1500mg第五十七页，共71页。抗结核二线药物利福布丁300mg/d环丝氨酸10-15mg/kg/d乙硫异烟胺15-20mg/kg/d链霉素1g/d阿米卡星卷曲霉素对氨基水杨酸8-12g/d左氧沙星500-1000mg/d莫西沙星400mg/d第五十八页，共71页。抗结核疗程部位疗程激素淋巴结6个月不用骨或者关节6-9个月不用胸膜6个月不用心包6个月推荐中枢9-12个月推荐播散性6个月不用泌尿6个月不用腹膜6个月不用第五十九页，共71页。肝功能不全无异烟肼的方案利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗6个月无吡嗪酰胺的方案异烟肼、利福平、乙胺丁醇严重肝病利福平、氟喹诺酮类、氨基糖糖苷类、环丝氨酸治疗18个月或者链霉素乙胺丁醇氟喹诺酮类+另一个二线药物18-24个月第六十页，共71页。艾滋病与分典型分枝杆菌感染流行病学致病性临床表现诊断治疗第六十一页，共71页。流行病学非典型分枝杆菌病往往是鸟分枝杆菌复合体（MAC）感染的同义词。虽然MAC是迄今为止最常见的病原体，也有许多其他非典型分支杆菌存在导致类似疾病模式，如隐藏分枝杆菌（M.celatum）、堪萨斯分枝杆菌（M.kansasii）、蟾分枝杆菌（M.xenopi）、或日内瓦分枝杆菌（M.Genavense）

尽管无症状患者(体内有定植)的痰液或粪便可以检测到MAC，但只有CD4+T淋巴细胞计数小于50/μl的患者才发病。在HAART时代之前，高达40%的艾滋病病人发生该病第六十二页，共71页。美国的非结核分支杆菌感染率为2/10万，艾滋病患者（50%）常感染鸟-胞内分支杆菌，有报道蟾蜍与堪萨斯分支杆菌更易感染HIV阳性者据1990年调查结果非结核分支杆菌感染率为15.35%。2000年全国第四次结核病“流调”报告指出，在441株抗酸杆菌中，NTM占49株，占全部分支杆菌中11.1%。总的趋势是南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区第六十三页，共71页。非典型分枝杆菌的致病性主要侵犯肺