胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一页，共63页。2第一节胆碱受体激动药可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对受体亚型的选择性分三种1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；第二页，共63页。3一、M、N胆碱受体激动药既可兴奋M受体产生M样作用也可兴奋N受体产生N样作用第三页，共63页。4（一）乙酰胆碱（acetycholine,Ach)1、性质（1）季胺类化合物，脂溶性低,化学性质不稳定，遇水易分解；（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。第四页，共63页。52、药理作用（1）M样作用小剂量iv表现：1、内脏平滑肌兴奋2、腺体分泌3、眼瞳孔缩小4、心脏抑制，血管扩张第五页，共63页。6（2）N样作用：剂量较大时，

N2——骨骼肌兴奋；

N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现为优势效应：

胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；

心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；

肾上腺髓质：NA分泌第六页，共63页。7（3）中枢作用：

与学习记忆关系密切

增加胆碱能功能，增进学习记忆；

阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；第七页，共63页。8二、M胆碱受体激动药第八页，共63页。9毛果芸香碱（匹罗卡品,pilocarpine）（一）来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）药理作用特点：1、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显—眼科用药，滴眼剂；第九页，共63页。10毛果芸香碱的药理作用：

心血管作用弱

缩瞳对眼作用

降低眼压

调节痉挛

对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。

第十页，共63页。111、眼：（1）缩瞳：

虹膜瞳孔括约肌胆碱能神经支配瞳孔括约肌收缩缩瞳

瞳孔开大肌NA能神经支配向外收缩扩瞳毛果芸香碱第十一页，共63页。12胆碱能神经支配括约肌肾上腺素能神经支配开大肌第十二页，共63页。13（2）降低眼内压：

房水

睫状体脉络丛产生——经瞳孔——前房间隙——经小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循

第十三页，共63页。14房水产生及回流第十四页，共63页。15

前房角间隙↓房水回流受阻—眼内压升高小梁网或巩膜静脉窦硬化第十五页，共63页。16

毛果芸香碱的降眼压机理瞳孔括约肌上M受体——括约肌收缩——虹膜变薄——前房角间隙扩大—有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓第十六页，共63页。17（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊

第十七页，共63页。18

睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

晶状体睫状肌悬韧带第十八页，共63页。192、腺体：汗腺和唾液分泌增加第十九页，共63页。20

兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加.

支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。

第二十页，共63页。21（四）临床用途1、青光眼2、拮抗扩瞳作用3、虹膜炎第二十一页，共63页。221、青光眼：闭角型——前房角狭窄，眼内压升高；开角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化

——房水回流受阻第二十二页，共63页。23

2、虹膜炎：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。第二十三页，共63页。24三、N胆碱受体激动药烟碱(nicotine)烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，烤烟后含烟碱1~2%。

第二十四页，共63页。25生物碱，作用复杂

N1受体

N2受体

CNS(抗焦虑,抗老年痴呆,有很大开发价值)

毒性大

第二十五页，共63页。26剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似,成人致死量约为50mg.烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。

长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二十六页，共63页。27第二节胆碱酯酶抑制剂一、胆碱酯酶：（一）性质：糖蛋白，是一种水解胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。第二十七页，共63页。28真性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶——ACHE——胆碱能神经元突触间隙——特异性水解Ach；假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆——水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。第二十八页，共63页。29（二）酶结构特点：

活性中心——有两个能与Ach结合部位

1、负电荷的阴离子部位—和Ach的季胺阳离子结合；

2、酶的酯解部位——丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和组氨酸的咪唑林构成通过共价键和Ach的酯基结合

第二十九页，共63页。30（三）水解步骤

形成Ach和ACHE的复合物；

2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；

3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。第三十页，共63页。311、Ach+ACHEAch-ACHE；

2、Ach-ACHE复合物胆碱+乙酰化ACHE；

3、乙酰化ACHE水解乙酸+ACHE，酶的活性恢复。第三十一页，共63页。32二、抗胆碱酯酶药易逆性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药

第三十二页，共63页。33（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）1、结构特点：（1）人工合成,季胺类化合物，极性大，脂溶性小——口服吸收不规则——sc、im；（2）不易通过BBB——中枢作用不明显；（3）不易透过角膜——对眼的作用小。第三十三页，共63页。34药物结构与药动学因其结构为季胺，故口服难吸收,为注射量的10倍,对眼及中枢作用弱。CON(CH3)23(3HC)N+O第三十四页，共63页。352、作用机理：

(1)和胆碱酯酶结合使Ach水解减少神经末梢Ach堆积

M样作用

N样作用第三十五页，共63页。36

（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合——骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱第三十六页，共63页。37药理作用M样作用——1）胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋2）腺体分泌3）心血管抑制N样作用——骨骼肌兴奋

第三十七页，共63页。382、作用机理示意图与AchE结合，竞争性抑制乙酰胆碱的水解，又因该药物水解慢，致使乙酰胆碱（Ach）堆积。第三十八页，共63页。393、作用特点：

骨骼肌>胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管第三十九页，共63页。404、临床应用（1）重症肌无力：处理：紧急im、sc，15min后症状减轻,剂量太大——抑制太过——Ach过多—胆碱能危象——症状加重

第四十页，共63页。41（2）腹气胀和尿潴留——兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；

（3）阵发性室上性心动过速：

（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）——兴奋N2受体。第四十一页，共63页。425、禁忌症：

（1）支气管哮喘；

（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；

（3）尿路梗塞（结石）。第四十二页，共63页。43毒扁豆碱（physostigmine)

1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解——棕色瓶内；

2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；

3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；

4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。第四十三页，共63页。44吡啶斯的明(pyridostigmine)

作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；第四十四页，共63页。45加兰他敏(galanthamine,强肌片)

1）抗AchE作用较弱2）能透过BBB3）对CNS作用比较强使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。4）毒性较小，病人较易耐受5）临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。第四十五页，共63页。46安贝氯铵(ambenonium,美斯的明，酶抑宁)

1）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作用。2）主要用于肠胀气及重症肌无力等3）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人第四十六页，共63页。47依酚氯胺（tensilon,腾喜龙）

对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快——用于重症肌无力的诊断。

第四十七页，共63页。48（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphates)：与胆碱酯酶长时间结合，AchE活性不易恢复，毒性大，很少药用

农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等

战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；第四十八页，共63页。491、中毒途径：

胃肠道——误服、被农药污染

了的食物、他杀、自杀；

呼吸道、皮肤粘膜——易挥发，脂溶性高—

—农药厂和使用农药的农民；

第四十九页，共63页。502、急性中毒机理：

有机磷酸酯类+AchE—磷酰化胆碱酯酶——Ach水解减少——突触间隙Ach堆积——

M样症状

N样症状第五十页，共63页。51长时间与胆碱酯酶

结合——胆碱酯酶变性、老化

——失去功能——及时用胆碱酯酶复活药。第五十一页，共63页。523、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现：复杂，症状多样化轻度中毒——M样症状中度中毒——M、N样症状重度中毒——M、N和中枢NS症状；第五十二页，共63页。53

M样症状：

眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；

呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌↑——呼吸困难、肺水肿；

心血管系统：心率↓、BP↓；

胃肠道——平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻；

泌尿系统：膀胱平滑肌收缩——小便失禁；

腺体：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；

第五十三页，共63页。54

N样症状：

N1：交感神经节——肾上腺素能神经占优势——心肌收缩、血压、心率↑；

副交感神经节——胆碱能神经占优势——与M样症状相同；

N2：骨骼肌兴奋——肌肉震颤、抽搐；第五十四页，共63页。55中枢症状：

先兴奋——烦躁不安、谵语；

后抑制——呼吸中枢和血管运

动中枢抑制——呼吸

和循环衰竭。第五十五页，共63页。56（2）解救措施：

预防措施：

使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；

农药生产者易发生慢性中毒——经常查血清ACHE活性；第五十六页，共63页。57急性中毒的解救原则：

及早、反复、联合用药

第五十七页，共6