肺癌的术后辅助治疗-课件

肺癌的术后辅助治疗-课件第一页，共68页。适应人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不适合辅助治疗。高危ⅠB肿瘤>4cm脏层胸膜受累Nx（无法评价淋巴结形态）II期以上患者第二页，共68页。非小细胞肺癌术后辅助治疗的依据I、II期患者术后5年内将有1/3和1/2的患者出现复发和转移。完整切除后的肿瘤负荷最小微小转移病灶对放疗和化疗抗拒的克隆最小当肿瘤检测不到时，其生长速度最快GiogioV,Seagliotti:ASCO2004第三页，共68页。围手术期治疗的策略：NSCLC术后辅助治疗依据ASCO2009Abs7532：

DC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC患者生活质量的影响Randomizedtrialofadjuvantchemotherapy(Cx)withcisplatinplusgemcitabine(CG)versuscisplatinplusdocetaxel(CD)inpatients(pts)withcompletelyresectednon-smallcelllungcancer(NSCLC)withqualityoflife(QoL)astheprimaryobjective

F.Barlesietal.第四页，共68页。研究设计F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532

入组标准(N＝136)中位年龄：57岁男性占74%采用标准术式IB-III期手术完全切除术后无主要并发症pTNM：32%IB34%II34%III组织分型：55%ADA23%SCCRGC

组（n=67）(吉西他滨1250mg/m2,d1,8；顺铂75mg/m2,d1)DC组（n=69

）（多西他赛75mg/m2,d1；顺铂75mg/m2,d1）

研究终点主要终点:

QOL次要终点:

PFSOS

安全性

治疗成本第五页，共68页。GC组生活质量评分值(分)DC组DC与GC辅助化疗对完全切除的NSCLC患者生活质量的影响相似F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究结果：生活质量评分第六页，共68页。患者生存率(%)DC与GC辅助化疗手术完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似GCF.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532P值均无统计学差异DCGC研究结果：1年和2年生存率第七页，共68页。研究结果—安全性不良反应发生率(%)不论血液学毒性还是非血液学毒性，DC辅助化疗的不良反应发生率均低于GC，但差异未达到统计学显著性F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532DCGC第八页，共68页。

结论DC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC患者生活质量的影响相似DC与GC辅助化疗的疗效、安全性和改善生活质量优于已报道的长春瑞滨+顺铂（VC）方案F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532第九页，共68页。研究分期治疗nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLCSG772完全切除II-III期CAP62237541-0.078BCG68166430-LCSG801完全切除T2N0,T1N1CAP1367389-54*0.92OBS1337688-50*Niiranen完全切除T1-3,N0CAP547+年--67*0.05OBS565+年--56*BoothandShepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:BacillusCalmetteetGuerin;RT:Radiotherapy;*UnpublishedLungCancerStudyGroupdata;OBS:Observation1990年前的辅助化疗研究阴性结果居多1990年前的辅化研究第十页，共68页。研究分期治疗nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhta完全切除III期Vdp9031--350.86OBS9137--41ALPI完全切除I-III期MVP60655--480.59OBS60348--42Park完全切除I期MVP5911.9Y--81.40.19OBS59未达--74.6Tada完全切除III期(N2)Vdp5936--280.89OBS6036--36BigLung完全或不完全切除I-III期含铂192----0.90OBS189----1990年代的辅助化疗研究仍显阴性结果BoothandShepherd,20061990年代的二代长春碱类等辅助化疗研究第十一页，共68页。WCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-IIIA期NSCLC患者手术完全切除后用或不用多西他赛+卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会CSLC201/TAX210研究最终结果

AdjuvantdocetaxelpluscarboplatincomparedwithsurgeryonlyinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancer:finalesultsofCSLC201/TAX210withChineseSocietyofLungCancer

WuYilong,etal

NSCLC术后辅助化疗第十二页，共68页。研究设计入组标准(N＝82)中位年龄：61岁分期：54.9%IB期

24.4%II期20.7%IIIA期组织分型：62.2%ADA辅助化疗组（n=43）Taxotere(75mg/m2)

Carboplatin(AUC=5)3周方案×3个周期仅手术组

（N=39)研究终点主要终点：DFS次要终点：OSORR安全性R*ThistrialwasclosedearlybytheECasadjuvantchemotherapybecameastandardtherapyforresectedNSCLCin2005第十三页，共68页。研究结果—DFS

辅助化疗组仅手术组截尾数据截尾数据无病生存期（年）累计生存概率

辅助化疗组仅手术组截尾数据截尾数据总生存期（年）累计生存概率中位化疗3周期；中位随访个月（）第十四页，共68页。2000年后的几组辅助治疗研究IAILJRB10CALGB9633AXJITA入组数1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA联合化疗以顺铂为主顺铂+诺维本卡铂+泰素顺铂+诺维本5年无瘤生存率39.4%vs34.3%(5.1%)61%vs48%(13%)61%vs50%(11%)/5年生存率44.5%vs40%(4.5%)69%vs54%(15%)71%vs59%(12%)51.2%vs42.6%(8.6%)第十五页，共68页。CALGB9633IB期非小细胞肺癌手术切除后以泰素联合伯尔定辅助化疗的随机临床研究第十六页，共68页。CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除术切除后4-8周内随机化观察联合化疗泰素：200mg/m2卡铂：AUC=6治疗4个周期，共12周第十七页，共68页。CALGB9633入选标准年龄18岁以上组织学证实为NSCLCT2原发病灶纵隔镜和/或手术获得淋巴结标本N和N2淋巴结标本阴性肺叶切除术或全肺切除术第十八页，共68页。CALGB9633启动1996年9月5日暂停2003年11月26日2003年11月数据安全监测委员会（DSMB）按计划进行中期分析生存期对数秩检验p值小于预期的中止界限DSMB推荐研究可提前终止无效假设不成立入选目标384暂停时入选344（90%）第十九页，共68页。辅助化疗的实施随机分至化疗组的173名患者中共收集到124名患者的数据所有4个周期的实施85%（105/124）完成4个周期的辅助化疗55%（68/124）完成4个周期的全量化疗剂量调整完成4个周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化疗35%（37/105）需要减少剂量第二十页，共68页。CALGB9633总体生存率辅助化疗对照组P值人数1731710.028死亡数36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%第二十一页，共68页。CALGB9633：

IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结辅助化疗显著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率绝对值提高12%肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡绝对值降低11%化疗卓越的依从性无毒性相关死亡第二十二页，共68页。CALGB9633：

IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结北美首次证实辅助化疗对NSCLC人群有效性的随机临床试验是首次正式以卡铂为基础的辅助化疗方案可以改善生存率的随机临床试验治疗依从性高安全可靠，适用于辅助治疗唯一一个针对单一TNM分期内属于可手术的肺癌患者的随机临床试验第二十三页，共68页。Douillardetal,LancetOncol,2006,7(9):719-727IB(T2,N0)IIIIIA(n=840)观察顺铂＋长春瑞滨5年生存率中位生存期IBIIIIIA总体化疗组6252425165.7观察组6339264343.7随访中位随访时间：76个月非小细胞肺癌的术后辅助化疗:

ANITA临床研究第二十四页，共68页。IB(T2,N0)II(T1,N1或T2,N1)根治术后ECOGPS0/1(n=482)观察(n=240)顺铂＋长春瑞滨(n=242)中位生存期(m)94730.045年生存率(%)69540.003WintonTetal,NEnglJMed,2005,352(25):2589中位随访期，年中位随访期，年化疗组观察组P值第二十五页，共68页。*II-III期患者能得到确切的益处（）IA期患者辅化可能具有潜在的危害（）*JClinOncol2006(abstract7008);24:366s非小细胞肺癌术后辅助化疗基于以上试验的研究结果：1、推荐II和III期的NSCLC患者术后接受含顺铂的化疗药物治疗2、高危Ib期进行术后化疗第二十六页，共68页。免疫组织化学染色ERCC1（切除修复交叉互补集团1）预后标志物、顺铂疗效预测RRM1（核糖核苷酸还原酶亚单位1）预后标志物、吉西他滨疗效预测1.LungCancer2004,44:3112.NEnglJMed2006,355:983ClinCanRes2004,10(4):1318TS（胸苷酸合酶）培美曲塞疗效相关1.JThoracOncol.2008,3(10):11122.JClinOncol2009,27(15S):Abstr80003.CancerSci.2009,Sep10β-Tubulin（β微管蛋白III）与蛋白微管类化疗药物（紫杉类/长春异花碱）疗效有关EGFRVEGFR、PDGFR?1.MolCancerTher

2005,4(12):20012.ClinCancerRes

2007,13(3):994分子标志物与疗效预测基因突变预测小分子酪氨酸酶抑制剂疗效NSCLC术后辅助治疗的优势:

分子病理学的依据第二十七页，共68页。NER与顺铂耐药核苷酸切除修复通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修复途径（DNArepairpathway）的一种。NER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用。人类遗传性着色性干皮病（XerodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。第二十八页，共68页。ERCC1与顺铂耐药DNA修复机制包括许多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]。ERCC1是第一个被克隆出来的NER基因[1]。ERCC1-XPF复合体，可切断DNA损伤部位5’端，具有同源性重组（Homologousrecobination）、双链断裂修复（Double-strandbreakrepair）、链内交联修复（repairofInterstrandcrosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中发挥关键性作用。避开或抑制ERCC1有可能改善CDDP化疗效果。[1]WinscySL,HalderNA,MarshHP,etal.AvariantwithintheDNArepairgeneXPCC3isassociatedwiththedevelopmentofmelanomaskincancer.CancerRes.2000.60:5612-5616[2]WestervedA,HoeijmakersTHJ,vanDuinM,etal.MolecularcloningofahumanDNArepairgene.Nature.1984.310:425-429第二十九页，共68页。β-tubulin与紫杉醇耐药紫杉醇的耐药机制包括：化疗的泵出（P-glycoprotein介导）、微管蛋白结构的改变。由ClassIII(Hβ4基因产物)和β微管蛋白组成的微管与普通微管蛋白（unfractionatedtubulin）组成的微管相比对紫杉醇不敏感[1]。β微管蛋白的突变会导致肿瘤对紫杉醇的耐药，并影响紫杉醇的化疗效果，所以β-tubulin基因的状态是判断NSCLC对Paclitaxel疗效较为敏感的指标。[1]RanganathanS,BenetatosCA,ColarussoPJ,etal.Alteredbeta-tubulinisotypeexpressioninpaclitael-resistanthumanprostatecarcinoma[J].BrJCancer,1998,77:562-566第三十页，共68页。一线治疗第三十一页，共68页。一线治疗的适应人群铂类为主的两药联合化疗EGFR突变，一线运用吉非替尼。第三十二页，共68页。吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究(IPASS)

莫树锦,1

吴一龙,2SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,JapanESMO2008

第三十三页，共68页。研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1随机入组

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期

≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点

无疾病生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达研究终点第三十四页，共68页。研究结论本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似(生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响)第三十五页，共68页。维持治疗第三十六页，共68页。概念维持治疗一线治疗4～6个周期之后，假如无疾病进展，运用至多一种一线治疗曾用药物维持治疗换药维持治疗一线治疗4～6个周期之后，若无疾病进展，运用另一种不包括在一线方案中的药物维持治疗目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于持续维持治疗第三十七页，共68页。持续维持治疗药物贝伐单抗4～6个周期含铂两药化疗结合贝伐单抗治疗后应用；西