第三章-外周神经系统药物-2

第三章-外周神经系统药物-2第一页，共43页。1、结构：代表药物：溴新斯的明第二页，共43页。2、合成路线：氨基甲酸酯类间氨基苯酚硫酸二甲酯-第三页，共43页。3、结构特点X-氨甲酸酯芳香环季铵碱阳离子阴离子Br(临床常用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用)二甲氨基甲酰化酶C由于氮上孤电子对的参与，其水解释出乙酰胆碱酯酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂。第四页，共43页。4、化学性质（1）水解反应：本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。第五页，共43页。（2）鉴别反应：水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。第六页，共43页。4、临床应用：主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。副作用：大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。第七页，共43页。5、体内代谢溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。第八页，共43页。第二节抗胆碱药

（AnticholinergicDrugs）第九页，共43页。胆碱能神经系统低下引起的病理状态拟胆碱药物治疗过度兴奋引起的病理状态药物治疗抗胆碱药是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用的药物，又称胆碱受体拮抗剂。1.概念第十页，共43页。N2受体阻断剂:(肌松药:神经肌肉)按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类:M受体拮抗剂N1受体阻断剂(降压药:心血管系统)2.分类N受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。溴丙胺太林,哌仑西平(M1),喜巴辛(M2)等。作用机制非去极化型肌松药(竞争性肌松药)去极化型肌松药第十一页，共43页。一、M胆碱受体拮抗剂

（M受体阻断剂）最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂第十二页，共43页。2、代表药物：硫酸阿托品1)结构与命名第十三页，共43页。莨菪烷3α3β莨菪醇伪莨菪醇莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1、C3和C5，由于内消旋而无旋光性。第十四页，共43页。天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。S-(-)-托品酸椅式船式阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸(莨菪酸)形成的酯，又称为莨菪碱，有两种稳定的构象式。第十五页，共43页。

2)化学性质莨菪醇消旋莨菪酸阿托品分子中的酯键易被水解。在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。pH3.5~4.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。①水解反应第十六页，共43页。②碱性：阿托品分子中有一个叔胺氮原子,具有较强的碱性,在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如HCl,H2SO4等,临床上用其硫酸盐。③旋光性有3个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。第十七页，共43页。

Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。阿托品④鉴别反应第十八页，共43页。氧化反应：阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。沉淀反应：阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。第十九页，共43页。3)合成路线可经过提取法或全合成法制备第二十页，共43页。4)代谢：阿托品胃肠道吸收粘膜眼皮肤吸收阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。第二十一页，共43页。5)临床应用：阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。第二十二页，共43页。茄科生物碱类颠茄曼陀罗莨菪莨菪碱（阿托品）东莨菪碱（天仙子碱）茄科植物分离阿托品东莨菪碱第二十三页，共43页。20世纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。山莨菪碱樟柳碱

第二十四页，共43页。化学结构与活性关系：对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。

羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

（有氧桥）（无氧桥无羟基)（有氧桥有羟基）（无氧桥,仅有羟基）

对中枢神经系统具有明显的抑制作用镇静药中枢作用最弱仅有兴奋呼吸中枢的作用第二十五页，共43页。(二)合成的M胆碱受体拮抗剂

由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。但是随着M受体各种亚型(M1,M2,M3)的发现,对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。第二十六页，共43页。2)代表药物—溴丙胺太林

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(1)结构第二十七页，共43页。溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。(2)理化性质(3)临床用途溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。第二十八页，共43页。4）M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第二十九页，共43页。3)化学结构与作用特点阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。

合成M受体拮抗剂的结构通式第三十页，共43页。（1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。3）合成M受体拮抗剂的构效关系：第三十一页，共43页。（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。（3）X为酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类第三十二页，共43页。（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。（5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。第三十三页，共43页。二、N受体拮抗剂1.N受体拮抗剂的功能1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第三十四页，共43页。2）神经肌肉阻断剂按作用机制：去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第三十五页，共43页。生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵

按化学结构和来源不同：第三十六页，共43页。苯磺阿曲库铵atracuriumbesilate（1）结构特点：分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理论上存在16个旋光异构体。由于分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。第三十七页，共43页。具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。(1)结构特点第三十八页，共43页。（2）稳定性苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（1~2min），维持时间短（约0.5h），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制pH＝3.5并在2－8℃贮存。（3）临床用途第三十九页，共43页。（5）同类药物近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长效药物；而后者起效快，维持短，为一短效药物。两者均较安全。第四十页，共43页。泮库溴铵pancuroniumbromide泮库溴铵为5a雄甾烷