癌基因与抑癌研详解演示文稿

癌基因与抑癌研详解演示文稿目前一页\总数一百七十六页\编于三点优选癌基因与抑癌研目前二页\总数一百七十六页\编于三点Skincancer目前三页\总数一百七十六页\编于三点Chronicgranulocyticleukemia,peripheralbloodsmear.Neutrophiliaisclearlypresent,asisamodestshifttothelefttothebandstage.Onemyelocyteandtwoveryabnormaleosinophilsareinthefield.ChromosomeanalysisshowedthePhiladelphiachromosome,t(9;22).BlastcrisisinPh+chronicgranulocyticleukemia,peripheralblood.Theseblastsareextremelyimmature.目前四页\总数一百七十六页\编于三点视网膜母细胞瘤目前五页\总数一百七十六页\编于三点目前六页\总数一百七十六页\编于三点PeytonRous

(1879-1970)Americanpathologistwhosediscoveryofcancer-inducingvirusesearnedhimashareoftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1966.

RouswaseducatedatJohnsHopkinsUniversity,Baltimore,andattheUniversityofMichigan.HejoinedtheRockefellerInstituteforMedicalResearch(nowRockefellerUniversity)inNewYorkCityin1909andremainedtherethroughouthiscareer.In1910Rousfoundthatsarcomasinhenscouldbetransmittedtofowlofthesameinbredstocknotonlybygraftingtumourcellsbutalsobyinjectingasubmicroscopicagentextractablefromthem;thisdiscoverygaverisetothevirustheoryofcancercausation.Althoughhisresearchwasderidedatthetime,subsequentexperimentsvindicatedhisthesis,andhereceivedbelatedrecognitionin1966whenhewasawarded(withCharlesB.Huggins)theNobelPrize.目前七页\总数一百七十六页\编于三点ras病毒的生活周期目前八页\总数一百七十六页\编于三点HowardMartinTemin

(1934-1994)Americanvirologistwhoin1975sharedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinewithhisformerprofessorRenatoDulbeccoandanotherofDulbecco'sstudents,DavidBaltimore,forhiscodiscoveryoftheenzymereversetranscriptase.

目前九页\总数一百七十六页\编于三点目前十页\总数一百七十六页\编于三点目前十一页\总数一百七十六页\编于三点目前十二页\总数一百七十六页\编于三点目前十三页\总数一百七十六页\编于三点第一节癌基因与抑癌基因一、癌基因二、抑癌基因目前十四页\总数一百七十六页\编于三点

一、癌基因（oncogene）

癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特征。病毒癌基因（virusoncogene）病毒基因组中的基因，但不参与病毒复制、不编码病毒的结构成分。其受到外界刺激后可使正常细胞转变为癌细胞。原癌基因（proto-oncogene）存在于正常细胞中，其DNA序列与病毒癌基因同源，其表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。又叫细胞癌基因（cell-oncogene).目前十五页\总数一百七十六页\编于三点病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。（一）、病毒癌基因目前十六页\总数一百七十六页\编于三点

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构目前十七页\总数一百七十六页\编于三点目录目前十八页\总数一百七十六页\编于三点(二)、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。目前十九页\总数一百七十六页\编于三点细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。目前二十页\总数一百七十六页\编于三点原癌基因（proto-onc）的主要特点：

1、基因结构在生物进化中是高度保守的，大部分是生命所必需的管家基因（house-keepergenes）2、该基因的表达严格受时间、空间、程序的控制，其表达产物在不同细胞中起调节细胞生长与分化作用3、在特定的条件下，原癌基因的结构可以改变（突变、基因重排、基因放大）导致其表达质变和量变从而被激活4、在生物进化中，可被某些逆转录病毒所摄取，经过加工，便形成了致癌的病毒癌基因5、有些细胞癌基因并没有在病毒中发现目前二十一页\总数一百七十六页\编于三点细胞癌基因的分类及其产物根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1.

src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——P28(类人血小板源生长因子)5.myb家族——核内转录因子目前二十二页\总数一百七十六页\编于三点目录目前二十三页\总数一百七十六页\编于三点（一）细胞外生长因子

sis---P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子

myc、fos(三)、原癌基因的产物与功能目前二十四页\总数一百七十六页\编于三点目录目前二十五页\总数一百七十六页\编于三点目前二十六页\总数一百七十六页\编于三点Virus

OncogeneRoussarcomavirus

v-srcSimiansarcomavirusv-sisAvianerythroblastosisvirusv-erbAorv-erbBKirstenmurinesarcomavirusv-krasMoloneymurinesarcomavirusv-mosMC29avianmyelocytomavirusv-myc目前二十七页\总数一百七十六页\编于三点目前二十八页\总数一百七十六页\编于三点目前二十九页\总数一百七十六页\编于三点胞膜糖蛋白衣壳蛋白逆转录病毒的逆转录酶目前三十页\总数一百七十六页\编于三点目前三十一页\总数一百七十六页\编于三点目前三十二页\总数一百七十六页\编于三点Retrovious出胞Retrovious入胞目前三十三页\总数一百七十六页\编于三点

病毒癌基因和细胞癌基因的不同点

病毒癌基因细胞癌基因内含子无有插入序列无有外显子常有改变极为保守碱基取代常有极少碱基缺失常有极少转录速度高水平低水平或不转录表达产物多为融合蛋白正常细胞生长调节蛋白功能有强的细胞转化有促进细胞正常增殖的功能的作用目前三十四页\总数一百七十六页\编于三点基因种类基因的同源性表达蛋白性质蛋白的同源性src

abl、fes、fgr、fps

同源酪氨酸蛋白激酶大部分同源fym、kck、lck、lyn

细胞膜结合蛋白ros、src、tkl、yesras

H-ras、K-ras有差别信息传递分子同源N-rasmyc

c-myc、l-myc、fos同源DNA结合蛋白差别甚远m-myc、myb、ski反式作用因子sissiserb

erb-A、erb-B、fmsMAS、trk细胞骨架蛋白mybmyb、myb-ets核内反式作用因子癌基因家族目前三十五页\总数一百七十六页\编于三点

癌基因在染色体上的定位癌基因位点癌基因位点癌基因位点frg1p36.2~p36.1yes-2chr.6akt-114q32.3l-myc1p32A-raf-27p11.4~q21fec15q25~q26N-ras-1q22pks-17p11~q11.2erb-A-117q11.2ski1q22~25met7q22.3~q23.1erb-B-217q21arg1q24~q25mos8q22neu17q21~q22trk1q31~q41myc8q24erb-A-217q21.3N-mycq24abl9a34.1bel-218q21.3rel2q13-centel-310q24yes-118q22-q23raf-24pter~p15H-ras-111p15.5mel19p13.2~q13.2kilchr.4int-211q13src20q12~q13fms5q33.2~q33.3bel-111q13.3ets-221q22.1~q22.3pim-16pter~q12ets-111q23.3tcrcl22q11.21K-ras-16p12~p11int-112pter~q14sis22q12.3~q13.1mcf-36q16~q22K-ras-212p12.2a-raf-1Xp13~p11synchr.6fos14q21~q31mcf-2Xq27目前三十六页\总数一百七十六页\编于三点癌基因在染色体上的定位目前三十七页\总数一百七十六页\编于三点癌基因在染色体上的定位目前三十八页\总数一百七十六页\编于三点癌基因在染色体上的定位目前三十九页\总数一百七十六页\编于三点二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）指存在于正常细胞内的一大类基因，它们可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生。确定抑癌基因必须具备三个条件：1、在其恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常表达2、在其恶性肿瘤中基因的结构或功能有改变（点突变、基因缺失或表达缺陷）3、将该基因的野生型导入缺失该基因的恶性肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表现目前四十页\总数一百七十六页\编于三点抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。（一）、抑癌基因的基本概念目前四十一页\总数一百七十六页\编于三点细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞目前四十二页\总数一百七十六页\编于三点（二）、常见的抑癌基因目前四十三页\总数一百七十六页\编于三点1、视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA（三）、抑癌基因的作用机制PRb蛋白目前四十四页\总数一百七十六页\编于三点2、P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败目前四十五页\总数一百七十六页\编于三点

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤APC5q21细胞膜结肠癌BRCA17q21细胞浆乳腺癌、皮肤癌DCC18q21细胞膜结、直肠癌E-Cadherin16q细胞膜乳腺癌、膀胱癌FHIT3P14细胞浆消化道肿瘤、肾癌K-REV-11p细胞浆纤维母细胞瘤NF117q11细胞浆神经纤维瘤NF222q12质膜施万细胞瘤、脑瘤P169p21细胞浆多种肿瘤P159p21细胞浆多种肿瘤P5317p13细胞浆细胞核PTEN10q23细胞浆胶质母细目前四十六页\总数一百七十六页\编于三点

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤PTPG3p21细胞浆肾细胞瘤Rb13q14细胞核视网膜母细胞瘤VHL3P25细胞膜肾癌、嗜铬细胞瘤WT111p13细胞核Wilm瘤nm2317q22细胞核抑制肿瘤转移

目前四十七页\总数一百七十六页\编于三点

原癌基因与抑癌基因性质比较性质proto-oncogenetumorsuppressorgene基因属性细胞增殖必需基因组织分化必需基因致癌方式基因活化，异常表达基因缺失或失活诱发因素碱基突变、基因扩增碱基突变、丢失，染色染色体易位、重排体不分离、染色体重组（不遗传）（可遗传）遗传形式显性遗传隐性遗传目前四十八页\总数一百七十六页\编于三点第二节癌基因与抑癌基因在细

胞增殖调控中的作用一、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用1、生长因子（growthfactor）及其类似物2、受体类3、低分子量G蛋白4、胞内蛋白激酶5、胞浆调节蛋白6、核内转录因子二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用目前四十九页\总数一百七十六页\编于三点癌基因表达产物的类型1、生长因子：c-sis表达血小板衍生生长因子（PDGF）int-2表达成纤维细胞生长因子（FGF）2、受体类：

erb-B：表皮细胞生长因子（EGF）受体跨膜蛋白Tyr激酶受体fms：巨噬细胞集落刺激因子受体neu、ros、ret、kit：EGF受体相似物可溶性蛋白Tyr激酶受体：met、trk非蛋白激酶受体：erb-A：甲状腺激素受体3、低分子量G蛋白：H-ras、K-ras、N-ras4、胞内蛋白激酶：src族：与膜结合的蛋白Tyr激酶cot、mos等：胞浆蛋白Ser/Thr激酶5、胞浆调节蛋白：crk6、核内转录因子：c-myc、l-myc、n-myc、lyl-1、myb、fos、jun、rel、akt、B-lym、ski等目前五十页\总数一百七十六页\编于三点生长因子(growthfactor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、生长因子目前五十一页\总数一百七十六页\编于三点作用模式

内分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)目前五十二页\总数一百七十六页\编于三点目前五十三页\总数一百七十六页\编于三点产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因生长因子作用机制目前五十四页\总数一百七十六页\编于三点目录目前五十五页\总数一百七十六页\编于三点目前五十六页\总数一百七十六页\编于三点在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因

神经生长因子(NGF)生长因子与疾病A、细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)目前五十七页\总数一百七十六页\编于三点1.原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2.动脉粥样硬化PDGF过量产生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGFB、心血管疾病目前五十八页\总数一百七十六页\编于三点根据细胞定位二、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membranereceptor)目录目前五十九页\总数一百七十六页\编于三点（一）膜受体1、环状受体：配体依赖性离子通道2、七个跨膜a-螺旋受体：蛇型受体3、单个跨膜a-螺旋受体能与膜受体结合的信息物质主要有蛋白质和肽类激素、氨基酸及衍生物。目前六十页\总数一百七十六页\编于三点单个跨膜a螺旋受体

全部为糖蛋白，与细胞的增殖、分化、分裂、癌变有关。配体主要有细胞因子、胰岛素等。

1、蛋白酪氨酸激酶受体型：（胰岛素受体）为催化型受体，与配体结合后，发挥蛋白酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。2、非蛋白酪氨酸激酶受体型：（干扰素受体）与配体结合后，可与蛋白酪氨酸激酶偶联表现出酶活性。目前六十一页\总数一百七十六页\编于三点1.环状受体——配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体目前六十二页\总数一百七十六页\编于三点2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目录目前六十三页\总数一百七十六页\编于三点受体结构的特点*受体的N端可有不同的糖基化。*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。目前六十四页\总数一百七十六页\编于三点*C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。*受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。目前六十五页\总数一百七十六页\编于三点※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型目前六十六页\总数一百七十六页\编于三点两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目录目前六十七页\总数一百七十六页\编于三点RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP目前六十八页\总数一百七十六页\编于三点信息传递过程中的Ｇ蛋白目前六十九页\总数一百七十六页\编于三点此类受体的信息传递可归纳为激素受体Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应目前七十页\总数一百七十六页\编于三点3.单个跨膜螺旋受体含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子目录目前七十一页\总数一百七十六页\编于三点与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目录目前七十二页\总数一百七十六页\编于三点自身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关目前七十三页\总数一百七十六页\编于三点*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Srchomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。受体结构目前七十四页\总数一百七十六页\编于三点*该受体的下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)

识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合目前七十五页\总数一百七十六页\编于三点TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体目录目前七十六页\总数一百七十六页\编于三点4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域目录目前七十七页\总数一百七十六页\编于三点目前七十八页\总数一百七十六页\编于三点目前七十九页\总数一百七十六页\编于三点目前八十页\总数一百七十六页\编于三点磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA目录目前八十一页\总数一百七十六页\编于三点目前八十二页\总数一百七十六页\编于三点PKC对基因的早期活化和晚期活化目录目前八十三页\总数一百七十六页\编于三点反式作用因子STATSTATSTATPPPSTATSTATSTAT反式作用因子细胞膜细胞核膜STAT复合体STATSTATSTATPPPDNA结构基因顺式作用元件JAKJAKPPGH、IFN、EPO、IL-2等目前八十四页\总数一百七十六页\编于三点核因子B途径核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF-

B目前八十五页\总数一百七十六页\编于三点NF-

B的激活过程示意图目录目前八十六页\总数一百七十六页\编于三点目前八十七页\总数一百七十六页\编于三点该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。目前八十八页\总数一百七十六页\编于三点Waysinwhichalteredproto-oncogenesmightleadtocelltransformation

目前八十九页\总数一百七十六页\编于三点目前九十页\总数一百七十六页\编于三点（二）胞内受体：

多为反式作用因子。能与胞内受体结合的信息物质主要有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸。胞内受体多为单体蛋白，其结构域有：高度可变区（转录激活区）DNA结合区激素结合区铰链区目前九十一页\总数一百七十六页\编于三点胞内受体多为反式作用因子目前九十二页\总数一百七十六页\编于三点AATAAAGCGC-CAAT-TATA-ATG外显子内含子翻译起始转录起始TATAboxCAATboxGCbox增强子修饰点切离加尾真正终止点真核生物RNApol-II转录的基因目前九十三页\总数一百七十六页\编于三点反式作用子与顺式作用元件的辨认、结合目前九十四页\总数一百七十六页\编于三点⑵相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。目前九十五页\总数一百七十六页\编于三点配体激素反应元件基因转录、蛋白质合成胞内受体配体-受体复合物胞内受体介导的信息传递结构基因DNA目前九十六页\总数一百七十六页\编于三点目前九十七页\总数一百七十六页\编于三点二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用1、细胞周期及其调控机制2、原癌基因在细胞周期调控中的作用3、抑癌基因在细胞周期调控中的作用

Rb基因在细胞周期调控中的作用p53基因在细胞周期调控中的作用WT1基因在细胞周期调控中的作用目前九十八页\总数一百七十六页\编于三点目前九十九页\总数一百七十六页\编于三点目前一百页\总数一百七十六页\编于三点在细胞

周期中，cyclin和CDK组成特异性的蛋白激酶复合体才有活性，在复合体中，cyclin为调节亚基，CDK为催化亚基。在细胞周期运行中CDK的量是相对稳定的，而cyclin的量随周期变化目前一百零一页\总数一百七十六页\编于三点CyclinA-Cdk2Complex目前一百零二页\总数一百七十六页\编于三点目前一百零三页\总数一百七十六页\编于三点G0G1McyclinDCDK2CDK4CDK6CLND+cyclinECDK2CLNE+TGFβ1

（－）TGFβ1

（－）适量c-myc、生长因子+过量c-myc（－）AlbRb原癌基因在细胞周期调控中的作用目前一百零四页\总数一百七十六页\编于三点G1SCLNDCLNEcyclinD、cyclinE降解cyclinACDK2＋CLNAE2FRbP＋V-erbB、v-erb2/neu、v-srcE2FRb＋E2FRbHPV-60、HPV-11——ETSV40——大T抗原、adeno——E1ARb病毒原癌基因在细胞周期调控中的作用目前一百零五页\总数一百七十六页\编于三点原癌基因在细胞周期调控中的作用cyclinBcyclinAcdc-2cdc-2cyclinBPcdc-2cyclinAP＋MG2G0/G1cyclinBAblPAblDNA×cyclinA、cyclinB水解MAPK、MEK×目前一百零六页\总数一百七十六页\编于三点目前一百零七页\总数一百七十六页\编于三点目前一百零八页\总数一百七十六页\编于三点目前一百零九页\总数一百七十六页\编于三点DeletionofasinglechromosomalbandleadstoRetinoblastoma目前一百一十页\总数一百七十六页\编于三点Rb基因在细胞周期调控中的作用1、结构：位点13q14DNA大小：200kb27个外显子mRNA为4.7kb、蛋白质：分子量105kD928个氨基酸2、静止细胞中抑制E2F的转录活性，与cyclinD1构成一个相互调控的反馈系统3、P105-RB、c-myc、c-fos、TGF-β共同组成一个调节细胞生长的网络⑴P105-RB抑制多种原癌基因的表达（c-myc、c-fos）⑵上述作用可被病毒的转化蛋白（E1A、大T抗原等）消除⑶TGF-β可通过P105-RB抑制角质细胞的生长4、Rb基因的异常主要表现为基因缺失和基因突变。基因缺失表现的肿瘤有骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌基因突变表现的肿瘤有肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤，主要集中在外显子13~17上。目前一百一十一页\总数一百七十六页\编于三点RB1mutationdatabase:

Graphicalpresentations:structureoftheRB1gene目前一百一十二页\总数一百七十六页\编于三点pFunctionoftheRbproteinE2FRbE2FE2FE2FppRbpRbppRbppppE1AGrowthsuppressionReliefofgrowthsuppressionG1phasephosphorylationreleasesE2FAdenovirusE1AoncoproteinbindingreleasesE2FGenemutationaffectingbindingpocketreleasesE2FE2Fisatranscriptionfactorthatmediatesgrowth-dependentactivationofgenesrequiredtomakethetransitionintoandthroughSphaseRbbindsandinactivatesE2FunderconditionsofgrowthsuppressionThereareseveralwaystoalleviategrowthsuppressionresultingincontrolledoruncontrolledcellgrowth目前一百一十三页\总数一百七十六页\编于三点目前一百一十四页\总数一百七十六页\编于三点目前一百一十五页\总数一百七十六页\编于三点目前一百一十六页\总数一百七十六页\编于三点目前一百一十七页\总数一百七十六页\编于三点遗传性视网膜母细胞瘤合子肿瘤第二次突变有丝分裂过渡目前一百一十八页\总数一百七十六页\编于三点偶发性视网膜母细胞瘤目前一百一十九页\总数一百七十六页\编于三点Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤目前一百二十页\总数一百七十六页\编于三点TGF-β：转化生长因子-β目前一百二十一页\总数一百七十六页\编于三点P21的结构与功能别名：CDKN1A、WAF1、CIP1、SDI1位置：6p21.23个外显子mRNA为21kb同源：P27kip1、P57kip2功能：能与pro-caspase-3、ASK-1、JNK、CaM、cyclinD-CDK4相互作用目前一百二十二页\总数一百七十六页\编于三点目前一百二十三页\总数一百七十六页\编于三点别名：CDKN1B、PIK1位置：12p132个外显子mRNA为2.5kb蛋白质22kD198AA同源：WAF1、Cip1功能：是被细胞与细胞接触或TGF-β传递的负性调节因子，作为cyclinE-cdk2、cyclinA-cdk2、cyclinD-cdk4的抑制因子控制G1期向S期转化CDK1B(12p3)-CourtesyMarianoRocchiP27的结构与功能目前一百二十四页\总数一百七十六页\编于三点结构：17p13DNA20kbmRNA2.5kb11个外显子蛋白质为53kD功能：

1、P53蛋白可抑制cyclinA的表达，2、P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合，抑制复制的启动，3、P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖，4、P53能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用，5、DNA损伤检测点的主要机制之一是P53依赖性机制，6、中和癌蛋白。P53基因在细胞周期调控中的作用目前一百二十五页\总数一百七十六页\编于三点（二）P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败目前一百二十六页\总数一百七十六页\编于三点目前一百二十七页\总数一百七十六页\编于三点目前一百二十八页\总数一百七十六页\编于三点P53蛋白质的一级结构含有三个结构区：1、酸性氨基末端：第1~75位氨基酸2、富含pro的非极性区：第76~150位氨基酸3、碱性多螺旋的羧基末端：第276~390位氨基酸目前一百二十九页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十一页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十二页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十三页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十四页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十五页\总数一百七十六页\编于三点目前一百三十六页\总数一百七十六页\编于三点

第三节癌基因与抑癌基因与肿瘤发生一、癌基因恶性激活的机制二、癌基因激活与肿瘤发生三、抑癌基因失活与肿瘤发生四、肿瘤发生中的多基因协同作用目前一百三十七页\总数一百七十六页\编于三点一、癌基因激活的机制1、癌基因点突变2、原癌基因获得外源启动子3、原癌基因因甲基化程度降低而激活4、原癌基因的拷贝数增加5、基因易位或重排使原癌基因激活目前一百三十八页\总数一百七十六页\编于三点出现新的表达产物

出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果：目前一百三十九页\总数一百七十六页\编于三点点突变引起蛋白质的改变目前一百四十页\总数一百七十六页\编于三点glyglnval正常膀胱癌Pras21产物1261GGCCAG正常细胞GTC细胞株EJ/T24基因H-ras膀胱癌细胞H-ras基因点突变目前一百四十一页\总数一百七十六页\编于三点点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤H-ras12GGCGTCGlyVal膀胱、胃、鼻咽、宫颈癌

GGCGACGlyAsp乳腺、肠癌61CAGCTGGlnLeu膀胱、肺癌、黑色素瘤

CAGCGGGlnArg肾癌K-ras12GGTCGTGlyArg膀胱癌

GGTAGTGlySer胃腺癌、胆囊癌

GGTTGTGlyCys肺、肠癌、慢性髓性白血病

GGTGATGlyAsp胰腺癌13GGGGACGlyAsp乳腺癌61GAACTAGlnHis肺癌

CAACTAGlnLeu肺癌目前一百四十二页\总数一百七十六页\编于三点点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤N-ras12GGTAGTGlySer髓样增生综合症

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性白血病、畸胎瘤13GGTCGTGlyArg肺腺癌

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性髓性白血病61CAAAAAGlnLys神经母细胞瘤、纤维肉瘤黑色素瘤

CAACATGlnHis横纹肌肉瘤

CAACTAGlnLeu前髓白血病目前一百四十三页\总数一百七十六页\编于三点基因突变引起蛋白质不同的改变目前一百四十四页\总数一百七十六页\编于三点原癌基因获得外源启动子目前一百四十五页\总数一百七十六页\编于三点原癌基因因甲基化程度降低而激活

结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c-ras基因比邻近的正常细胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明显偏底基因扩增的染色体特征为：1、双微体（doubleminutesDM）2、均染色区（homogeneouslystainingregionHSR）3、染色质小区（smallchromatinbodiesSCB）4、不等性姊妹染色体单体互换（unequalsisterchromoatedexchangeUSCE）其中以DM和HSR在恶性肿瘤中最为常见原癌基因的拷贝数增加目前一百四十六页\总数一百七十六页\编于三点

doubleminutes(DMs)

ThistumorcellhasinadditiontoamplifiedMYCN(red)amplificationofanotheroncogeneMDM2(green).Thetwooncogenesarenon-syntenic(2p24,and12q13-14,respectively),andtheamplificationistheresultoftwoindependentgeneticevents.MYCNamplificationinneuroblastomacells目前一百四十七页\总数一百七十六页\编于三点MultiplecopiesareamplifiedinanHSRonchromosome12(withstrongsignal),whilesinglecopygeneisretainedonthetwoparentalchromosomes(yellowarrows).

TheretentionofMYCNat2p24indicatesthatnottheoriginalMYCNgenebutratheracopy,presumablytheresultofextra-replication,hasbeenamplified.NotealsothestrongsignalininterphasenucleiwhichallowsdetectionofamplifiedMYCNintumorbiopsieswhenchromosomescannotbepreparedMYCNamplificationinneuroblastomacells目前一百四十八页\总数一百七十六页\编于三点目前一百四十九页\总数一百七十六页\编于三点目前一百五十页\总数一百七十六页\编于三点目前一百五十一页\总数一百七十六页\编于三点

DiseaseC-onctranslocationBurkitt'slymphoma*myc8to14Acutemyeloblasticleukemiamos8to21Chronicmyelogenousleukemiaabl9to22Acutepromyelocyticleukemiafes15to17Acutelymphocyticleukemiamyb6deletionOvariancancermyb6to14目前一百五十二页\总数一百七十六页\编于三点急性早幼粒白血病（acutepromyelocyticleukemiaAPL）染色体的易位，常发生在7/15、11/15/17、9/18号染色体上目前一百五十三页\总数一百七十六页\编于三点慢性粒细胞性白血病患者费城（Philadelphia）染色体为（9；22）染色体易位形成目前一百五十四页\总数一百七十六页\编于三点费城（Philadelphia）染色体Hybridbcr1-ablmRNA的形成目前一百五十五页\总数一百七十六页\编于三点目前一百五十六页\总数一百七十六页\编于三点二、癌基因激活与肿瘤发生1、肿瘤发生学说

启动阶段、促癌阶段、演进阶段2、癌基因激活与肿瘤发生

ras基因变异与肿瘤发生