某大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识

遗传性疾病

GeneticDiseases北京大学第一医院儿科包新华

第一页，共八十五页。AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal*Genewithknownsequence947641848379979+Genewithknownsequence

andphenotype3553800393#Phenotypedescription,

molecularbasisknown15071372271673%

Mendelian

phenotype

or

locus,

molecularbasisunknown1304132441440Other,mainlyphenotypeswith

suspectedmendelianbasis2167154202323Total14809879566415808OMIMStatisticsforDecember28,2004

第二页，共八十五页。遗传性疾病概述新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%～2.1%其中70%-80%为遗传因素所致遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。第三页，共八十五页。遗传物质染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构基因组humangenome30亿个碱基对,组成约3万个结构基因线粒体DNAMitochondrialDNA16569bp双链闭环结构

编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA2种rRNA第四页，共八十五页。遗传性疾病分类1、染色体病 chromosomaldisorder如: Down综合征2、单基因病 monogenicdiseases如: 肝豆状核变性3、多基因病 polygenicdiseases 如: 神经管畸形4、体细胞遗传病 somatogenicdiseases如：癌症第五页，共八十五页。遗传方式染色体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传常染色体隐性遗传性连锁显性遗传性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张第六页，共八十五页。染色体病ChromosomalDisorders由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。第七页，共八十五页。染色体病约有120余种染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8％,占新生儿死亡的0.6％，占新生活婴0.5～1％。

染色体病的概况第八页，共八十五页。发生染色体病的危险因素母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素第九页，共八十五页。数目异常 abnormalitiesofchromosomenumber

增多 如：DownSyndrome,21-三体 减少 如：TurnerSyndrome,45,X0 发生机制： 染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到2个子细胞。

结构异常 abnormalitiesofchromosomestructure

缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：Cri-du-chatsyndrome，5p-

Prader-WilliSyndrome,15q11-13

发生机制：染色体发生断裂染色体异常种类第十页，共八十五页。染色体病类型常染色体病(Autosomalchromosomaldisease)如：DownSyndrome,21-三体性染色体病(Sexchromosomaldisease)如：TurnerSyndrome,45,X0第十一页，共八十五页。染色体病的特点静止病程多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大)青春期发育延迟（原发性闭经）畸形或死胎家族史第十二页，共八十五页。染色体病实验室检查

染色体核型分析染色体病预防

遗传咨询与产前诊断第十三页，共八十五页。又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条21号染色体小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产21-三体综合征(DownSyndrome)第十四页，共八十五页。特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳廓畸形、小头…手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。智力低下,IQ35～70；体格发育迟缓，骨龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。30％～40％伴先天性心脏病，20％消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。21-三体综合征的临床表现第十五页，共八十五页。染色体核型分析(karyotypeanalysis)21-三体型

占95%,核型为47XX（或XY）+21 双亲细胞核型正常易位型

占3%~4%,

如：46XX,-14,+t(14q；21q) 亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型

占1%,患者体内有正常和21-三体两种细胞系,如核型为46XX/47XX，+21

关键区：21q22.2-22.3，50～100个基因21-三体综合征的诊断第十六页，共八十五页。

21-三体综合征21三体型:47XY,+21第十七页，共八十五页。21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）

第十八页，共八十五页。21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）

第十九页，共八十五页。21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术

抗感染第二十页，共八十五页。21-三体综合征的预后1／3死于婴儿期，1／2患儿5岁前死亡，部分可以活到50～60岁死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆第二十一页，共八十五页。21-三体综合征的遗传咨询父母核型正常，再发风险同普通人群个别21三体女性有生育能力，子代发病50％D/G易位，55％为新生易位，45％由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G／G易位大部分为新生易位，5％为遗传。第二十二页，共八十五页。21-三体综合征的预防父母核型检查孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水细胞／绒毛膜标本行核型分析第二十三页，共八十五页。单基因病的遗传方式孟德尔遗传 mendelianinheritance常染色体隐性遗传 autosomalrecessiveinheritance 如: 苯丙酮尿症,肝豆状核变性常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritance 如: 家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传 X-linkedrecessiveinheritance 如: Duchenne肌营养不良X-连锁显性遗传 X-linkeddominantinheritance 如: 抗维生素D性佝偻病非孟德尔遗传

第二十四页，共八十五页。苯丙酮尿症Phenylketonuria,PKU

苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。第二十五页，共八十五页。爱尔兰 1/4404 德国 1/6971美国 1/10059 日本 1/73000我国 1/16500

PKU发病率第二十六页，共八十五页。

1.苯丙氨酸羟化酶缺乏—经典型PKU,占95%以上苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常—异型PKU，占1%~5%

6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶三磷酸鸟苷环化水解酶蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶二氢蝶啶还原酶

PKU的分型第二十七页，共八十五页。经典型PKU的遗传特点常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/60~1/30。致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。第二十八页，共八十五页。病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变 正常 A

B C D E 异常 A

B

C D E

F

发病机理 1有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU–苯丙氨酸蓄积2旁路代谢物生成（F)如：PKU–苯丙酮酸3生理活性物质缺乏（C、D、E)如：PKU–多巴、肾上腺素遗传代谢病的病因、发病机理第二十九页，共八十五页。

蛋白质

色氨酸五羟色胺

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

１

苯丙氨酸

酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸

4a-羟－四氢生物喋呤

苯丙酮酸

２

黑色素多巴胺

苯乙酸

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

甲状腺素

去甲肾上腺素

苯乳酸

6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）

肾上腺素

0－羟－苯乙酸

６丙酮酰四氢生物蝶呤

４

二氢三磷酸新蝶呤

５

三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）

苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

第三十页，共八十五页。

蛋白质

苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤

苯丙氨酸四氢生物蝶呤酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸

苯丙酮酸

黑色素

多巴胺

苯乙酸

甲状腺素

去甲肾上腺素

苯乳酸

肾上腺素

0－羟－苯乙酸

经典型PKU的临床表现*尿液、体液常有鼠尿味*皮肤白皙、头发黄*中度至极重度智力低下近半数合并癫痫精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等第三十一页，共八十五页。经典型PKU的临床表现神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mentalretardation)；近半数合并癫痫(epilepsy)；精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏:

皮肤白皙(fairskin)、头发黄(blondhair)，虹膜颜色浅尿液、体液常有鼠尿味

(mousyodor)易合并湿疹、呕吐、腹泻。第三十二页，共八十五页。

蛋白质

色氨酸五羟色胺

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

１

苯丙氨酸

酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸

4a-羟－四氢生物喋呤

苯丙酮酸

２

黑色素多巴胺

苯乙酸

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

甲状腺素

去甲肾上腺素

苯乳酸

6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）

肾上腺素

0－羟－苯乙酸

６丙酮酰四氢生物蝶呤

４

二氢三磷酸新蝶呤

５

三磷酸鸟苷

新蝶呤（尿）

苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

第三十三页，共八十五页。异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现与经典型PKU相似竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展第三十四页，共八十五页。PKU的诊断1、临床表现与体征MentalretardationepilepsyFairskin,blondhairMousyodor第三十五页，共八十五页。2、实验室检查尿三氯化铁试验Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定,典型多在20mg/dl以上(正常<2mg/dl)基因诊断3、辅助检查:智力测验、EEG、头颅CT、MRI第三十六页，共八十五页。4.经典型PKU诊断标准生后１周新生儿血清苯丙氨酸>1.2mmol/L(20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高生物喋呤正常第三十七页，共八十五页。PKU的鉴别诊断

DeferentialdiagnosisforPKU一、高苯丙氨酸血症经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多见于早产儿苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加异型PKU第三十八页，共八十五页。

蛋白质

色氨酸五羟色胺

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

１

苯丙氨酸

酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸

＊

4a-羟－四氢生物喋呤

苯丙酮酸

２

黑色素多巴胺

苯乙酸

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤

甲状腺素

去甲肾上腺素

苯乳酸

6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）

肾上腺素

0－羟－苯乙酸

６丙酮酰四氢生物蝶呤

４

二氢三磷酸新蝶呤

５

三磷酸鸟苷

新蝶呤（尿）

苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

第三十九页，共八十五页。二、苯丙氨酸负荷试验（phenylalanineloadingtest） 口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸浓度。三、BH4负荷试验（BH4loadingtest）

口服BH420mg/kg(静脉2~10mg/kg)，1,2,4,8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时进行尿蝶呤谱分析（urinarypterineanalysis）。PKU的鉴别诊断DeferentialdiagnosisforPKU

经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者）BH4负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。第四十页，共八十五页。

四、尿蝶呤谱分析（urinarypterineanalysis）

4a-羟－四氢生物喋呤

２

四氢生物蝶呤

３

二氢生物喋呤7生物喋呤

6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤(尿)

６丙酮酰四氢生物蝶呤

４

二氢三磷酸新蝶呤

５

三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）

２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶PKU的鉴别诊断

新蝶呤生物喋呤新蝶呤／生物喋呤7生物喋呤5减低减低正常4增高减低增高3正常增高减低2增高第四十一页，共八十五页。PKU的鉴别诊断

DeferentialdiagnosisforPKU五、酶学分析 enzymestudy

六、基因诊断 genediagnosis第四十二页，共八十五页。PKU的治疗TreatmentforPKU一、低苯丙氨酸饮食(dietwithlowphenylalanine)

苯丙氨酸限制在30~50mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3）低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类第四十三页，共八十五页。PKU的治疗TreatmentforPKU二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡第四十四页，共八十五页。四、异型PKU：四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（20~40mg/kg）通过血脑屏障，改善神经系统症状左旋多巴五羟色胺PKU的治疗TreatmentforPKU第四十五页，共八十五页。PKU的治疗

TreatmentforPKU五、PKU治疗时间生后早期开始治疗，至少到6岁，或青春期以后，最好终生治疗。第四十六页，共八十五页。PKU的预后

PrognosisofPKUPKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100。1岁以内治疗者，智商多在60以上。1岁后治疗者，智商多在60以下。第四十七页，共八十五页。一、新生儿筛查

生后72小时，充分哺乳后 足跟血（100微升），厚滤纸采集 Guthrie法：枯草杆菌生长抑制试验 我国筛查覆盖率10% 北京、上海、广州筛查覆盖率95%二、遗传咨询与产前诊断基因突变分析遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种PKU的预防第四十八页，共八十五页。MaternalPKUPKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。PKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在2～6mg/dl。第四十九页，共八十五页。肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration

(Wilsondisease)常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。第五十页，共八十五页。病因与发病机制致病基因(ATP7B)定位于染色体13q14.3,基因全长80kb,已发现至少200种突变P型铜转运ATP酶缺乏该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低第五十一页，共八十五页。发病机制

食物中的Cu肠

角膜、脑、肾、尿……血5％Cu(白蛋白、氨基酸疏松结合)，95％铜蓝蛋白

P型铜转运ATP酶

肝脱辅基铜蓝蛋白＋Cu

P型铜转运ATP酶胆汁第五十二页，共八十五页。发病机制过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，DNA过量铜抑制重要蛋白质功能过量铜产生自由基，具有氧化毒性：使红细胞细胞膜脂质过氧化对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含硫的蛋白成分氧化毒性第五十三页，共八十五页。病理肝脏 早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。脑主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。第五十四页，共八十五页。临床表现起病隐匿，个体差异大发病年龄3～60岁，儿童期和青年期发病者占多数多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见第五十五页，共八十五页。临床表现肝损害：subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害锥体外系症状：dysarthria,dystonia，tremor精神、行为异常智力倒退、惊厥seizure第五十六页，共八十五页。临床表现3.溶血性贫血:

hemolysis4.肾损害：hematuria,protinuria5.骨关节损害:

骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环(Kayser-Fleisher环):棕色7.内分泌功能失调:女孩可有月经延迟或月经失调第五十七页，共八十五页。实验室检查血清铜蓝蛋白测定95%的患者降低，20%的杂合子也降低2.24小时尿铜测定正常人<50μg/24h，症状期患者>100μg/24h3.肝组织铜测定正常肝铜含量20-45μg/克干重患者多>250μg/克干重,部分杂合子也增高4.基因诊断第五十八页，共八十五页。辅助检查头颅影像学检查头颅CT示基底节低密度,头颅MRI示基底节长T1、长T2信号第五十九页，共八十五页。诊断

临床出现以下表现时应考虑本病的可能Clinicalsuspicion1、原因不明的急性或慢性肝病；2、Coombs试验阴性的急性血管内溶血；3、锥体外系为主的神经系统症状；4、原因不明的血尿；5、原因不明的骨关节疼痛。第六十页，共八十五页。诊断符合以下4项中的任何2项者可确诊：1、角膜K-F环阳性；2、血清铜蓝蛋白降低；3、24小时尿铜>100μg；4、肝组织铜含量>250μg/克干重。第六十一页，共八十五页。治疗1、低铜饮食—减少铜摄入限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每日铜摄入限制在１mg以内。第六十二页，共八十五页。治疗2、铜螯合剂—促进铜排泄

青霉胺（penicillamine)青霉素皮试餐前半小时或餐后２小时20mg/kg监测尿铜、K－F环合用维生素B6过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害….第六十三页，共八十五页。治疗2、铜螯合剂—促进铜排泄(2)曲恩汀（trientine)青霉胺不能耐受500mg/日开始，渐加量(3)四硫钼酸铵3mg/kg，分6次第六十四页，共八十五页。治疗3、锌盐—减少铜吸收葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素锌20mg/100mg），成人50mg／次，儿童25mg／次，3～4次／日。空腹服用维持治疗与症前治疗4、肝移植5、对症治疗

左旋多巴、安坦第六十五页，共八十五页。预后未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生

第六十六页，共八十五页。遗传咨询1.症前诊断对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病分子生物学：RFLPs，微卫星家系分析基因突变分析2.产前诊断第六十七页，共八十五页。多基因遗传病多个基因及环境因素互相作用与积累效应的结果。 主效基因，微效基因。符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊柱裂第六十八页，共八十五页。特殊的遗传方式 -性腺嵌合体 -线粒体DNA突变 -基因组印迹 -等位基因扩张第六十九页，共八十五页。线粒体DNA突变线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器。线粒体DNA（mtDNA）长16.6Kb，含37个结构基因（2个rRNA,22个tRNA,13个呼吸链酶亚单位）。多系统受累，与高能量消耗器官如脑、心、肌肉的病变密切相关。第七十页，共八十五页。线粒体DNA突变的遗传特点由mtDNA本身突变导致的疾病呈母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例（阈值效应、剂量效应）。在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂移，导致相应表型改变。第七十一页，共八十五页。线粒体DNA遗传病家系图第七十二页，共八十五页。线粒体病线粒体病不完全等于线粒体DNA突变导致的疾病。线粒体蛋白中98％是由核DNA编码的，其基因位于X染色体、常染色体上。线粒体代谢包括几个环节：基质转运，基质利用，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。第七十三页，共八十五页。表线粒体脑肌病遗传方式基因突变疾病DNA突变遗传方式生化缺陷

KSS

mtDNA缺失,重排散发呼吸链酶多处部分缺陷MELASmtDNA点突变母系呼吸链酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ A3243G多MERRFmtDNA点突变 母系 同上 A8344G,T8356CLeigh 1.核DNA突变1.常隐,X连锁 CoX

2.mtDNA点突变2.母系PDHCEI-a (mt8993)LHONmtDNA母系15种点突变mt117