透析患者的血压管理

透析患者的血压管理第1页/共49页高血压不仅是透析患者的主要原发病也是常见并发症之一1.AnnualDateReport.www.USRDS.ORG2.

NationalInstitutesofHealth,NationalKidneyDiseaseEducationProject(NKDEP),200381.5%2013年美国肾脏数据系统统计结果1ComplicationsofCKD:prevalenceincreasesbystage2第2页/共49页中国透析患者合并高血压比例高，且血压控制状况不乐观81.5%的透析患者中合并高血压11、中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化.2005;4:235-238.2、肾脏病与透析肾移植杂志.2008;17(2):128-134.中国人民解放军肾脏病专业协作组对国28个省市44家医院血液透析患者的流行病学调查81.5%南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所血液净化中心188例患者血压控制情况透析高血压人群中32.8％表现为难治性高血压55.3%的透析患者血压未达标1第3页/共49页高血压显著增加透析患者全因死亡风险BansalN,etal.Hypertension.2015,65(1):93-100.透析后收缩压10mmHg26％全因死亡P<0.001第4页/共49页2009年Lancet荟萃分析显示：

降压治疗显著降低透析患者全因死亡及心血管事件、心血管死亡风险系统检索了1950-2008.11Medline，Embase，theCochraneLibrary，共纳入8篇研究，1679例透析患者，共发生495例心血管事件血压每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险显著降低29%、20%和29%风险比95%CIP值心血管事件0.710.55-0.920.009全因死亡0.800.66-0.960.014心血管死亡0.710.50-0.990.044HiddoJLambersHeerspinka,etal.Lancet.2009March21;373(9668):1009–1015.第5页/共49页我国透析患者人数众多，合并高血压患者比例高，血压控制情况不乐观。透析患者的血压管理是目前急需解决的问题第6页/共49页指南推荐CCB在透析降压治疗中占有重要地位长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识中国高血压防治指南2010长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616.王拥军等.中华内科杂志.2014;53(8):672-676长效二氢吡啶CCB临床应用多学科专家建议长效CCB降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位如果存在ACEI或ARB使用禁忌时，应该选用CCB终末期肾病的降压治疗可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗长效DHB-CCB可用于肾实质性高血压、肾血管性高血压、高血压肾损伤、糖尿病肾病或其他继发性肾脏病合并高血压的患者；也可用于造影剂、环孢素A导致的肾损害或正在接受血液透析或腹膜透析的患者第7页/共49页实际临床中透析高血压患者CCB使用较多中华肾脏病杂志.2011,27(8):576-580.全组（n=726）CKD1+2期（n=177）CKD3期（n=172）CKD4+5期(未透析)（n=219）透析（n=158）用药患者比例(%)第8页/共49页透析患者中，硝苯地平是应用最广泛的CCBKidneyInternational.2002;61:2157–2164.透析患者CCB处方率接受透析治疗ESRD患者(n=3716)硝苯地平使用率21.6％第9页/共49页为何透析患者倾向于选择硝苯地平？与其他CCB类药物比较它在透析患者中有何优势？从透析患者的降压治疗需求来看？从其他额外获益来看？第10页/共49页硝苯地平控释片符合透析患者对降压治疗的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降压治疗需求有效降压不影响交感活性降压疗效不受透析影响

推荐的降压目标值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第11页/共49页硝苯地平控释片®30mg治疗轻中度高血压，74%的患者达标未达标的患者加量至60mg治疗，51%的患者达标1700例轻中度高血压患者接受硝苯地平控释片®30mg治疗，若未达标，则第3或6周时，可加量至60mg，随访20周，达标定义DBP<90mmHgClinicalTherapeuticsVol.19,No.,1997患者百分比（%）EXACT研究：硝苯地平控释片30mg单药达标率74%，未达标患者加量至60mg，达标率继续提高第12页/共49页ADVANCE-Combi：

联合硝苯地平控释片较联合氨氯地平血压达标更早、更高HypertensionResearch.2006.29:789-796.比较硝苯地平控释片20-40mg或氨氯地平2.5-5mg分别联用缬沙坦40-80mg治疗原发性高血压临床疗效，两组基线血压均为162mmHg联合硝苯地平控释片较联合氨氯地平更早达标联合硝苯地平控释片较联合氨氯地平达标率更高硝苯地平控释片+缬沙坦氨氯地平+缬沙坦第13页/共49页对于原发高血压患者，无论透析与否硝苯地平均可显著降低血压第14页/共49页研究表明：拜新同®治疗

透析的尿毒症高血压患者，具有良好的降压效果组别例数治疗前治疗后2周治疗后4周收缩压舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压治疗组60163.45±13.45116.84±11.85147.37±12.6485.69±12.64142.89±12.9682.75±10.79对照组60161.65±12.74114.73±12.64152.77±11.6990.55±13.77161.65±12.7475.67±10.52P>0.05<0.05<0.05尿毒症高血压患者120例，随机分为治疗组和对照组各60例所有患者均进行血液透析以及贫血等疾病的治疗，同时治疗组给予拜新同®口服治疗，对照组给予盐酸贝那普利口服治疗中国社区医师:医学专业.

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:82-82第15页/共49页硝苯地平控释片符合透析患者对降压治疗的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降压治疗需求有效降压不影响交感活性降压疗效不受透析影响

推荐的降压目标值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第16页/共49页交感神经激活是透析高血压的重要机制在终末期肾病，血浆去甲肾上腺素升高明显*P<0.050,**P<0.01vs健康对照;#P<0.05,##P<0.01vs.高血压患者血浆去甲肾上腺素浓度(pmol/mL)早期ESRD未透析ESRD透析健康对照高血压HypertensionResearch(2010)33,521–528TheLancet,Volume373,Issue9668,Pages981-982,21March2009****##*#第17页/共49页1.0Logrank7.75P=0.005<5.57nmol/l≥5.57nmol/LLogrank8.10P=0.004≥5.57nmol/L06.713.320.026.733.340.046.753.3<5.57nmol/l1.006.713.320.026.733.340.046.753.3全因死亡心血管事件时间（月）时间（月）交感激活和透析患者的全因死亡和心血管事件显著相关血浆肾上腺素浓度血浆肾上腺素浓度累积事件的自由生存累积生存一项纳入228例长期血液透析患者的研究显示，交感激活和ESRD患者的全因死亡和心血管事件显著相关Circulation.2002;105:1354第18页/共49页氨氯地平长期服药可激活交感神经硝苯地平控释片初次治疗和长期应用均不增加交感活性JournalofHypertension1998;16:1357–1369氨氯地平（5/10mg,n=19)拜新同（30/60mg,n=19)第19页/共49页硝苯地平控释片符合透析患者对降压治疗的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降压治疗需求有效降压不影响交感活性降压疗效不受透析影响

推荐的降压目标值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第20页/共49页血压难以控制的透析患者需考虑药物的透析清除AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S1-153.对于难以控制的高血压，在选择降压药时需考虑药物的透析清除2005KDOQI透析患者CVD临床实践指南第21页/共49页影响药物透析程度的主要因素2011

Dialysis

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Drugs2011DialysisofDrugs中指出：影响药物透析程度的因素有很多，主要包括药物自身的理化特性（包括分子的大小，蛋白结合，分布容积，水溶解度，和血浆清除率）和透析系统的技术特性等第22页/共49页GITS技术让硝苯地平控释片

在透析患者治疗中更具平稳降压优势药物的理化特性一般规则下，单个因素对透析的影响硝苯地平控释片氨氯地平药物受透析影响的分析分子大小分子量越小的药物越容易通过透析膜346.34567.1均为小分子，无显著差异(对于血浆蛋白结合率高的药物，分子量大小对于是否被血液透析清除的影响小）血浆蛋白结合率药物的蛋白结合率降低，透析清除率增加95%97.5%均较高（而只有游离成分才可起到降压作用）水溶性水溶性较高的药物容易被透析清除脂溶性脂溶性不易被透析清除肾脏清除率肾脏清除率高的药物易被透析清除表观分布容积大分布容积的药物不容易被透析清除1.42–2.21L/Kg

21L/Kg没有生理意义的参考因素硝苯地平控释片是脂溶性药物，不易被透析清除由于拜新同的控释技术使得药物每小时持续释放，因此单看硝苯地平的药代动力学参数是无意义的。即便游离分子被清除，但是仍有活性成分不断进入体内，故较长效半衰期的药物更可维持透析后的血压2011

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Drugs第23页/共49页GITS技术使得硝苯地平药物

每小时持续释放，可平稳维持透析后的血压Therapywindow崔福德.药剂学.人民卫生出版社.2006年第5版：394蔡小惠.缓释控释制剂的释药系统及其指导原则.海南医学院学报.2001;7(1):57-60有效血药浓度持续期：控释片/缓释片>普通片剂即便游离分子被清除，但是仍有活性成分不断进入体内，保证体内一直保持持续有效的药物浓度第24页/共49页2013年版DialysisofDrug收录数据显示：

硝苯地平控释片不受透析影响2013年版DialysisofDrug收录数据显示：硝苯地平不会被腹膜、常规和高通透析清除Dialysisof

Drugs是一本透析室医生权威的参考书。它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据2011

Dialysis

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Drugs第25页/共49页拜新同®说明书：透析不能清除硝苯地平硝苯地平控释片说明书.第26页/共49页研究表明：透析过程对硝苯地平血药浓度的影响很小，

硝苯地平几乎不被透析清除

Br

JClinPharmac.

1985;

20:155-158.在尿毒症、维持性透析治疗的患者中进行的体内研究中，通过5例透析患者在服用硝苯地平胶囊10mg之后3小时开始透析，分别取透析器入口动脉端和出口静脉端的血样进行硝苯地平浓度的测定。透析清除率是2.8±1.0mL/min，透析器提取率是2.3±0.8%，这两个数据表明透析过程对硝苯地平血药浓度的影响很小第27页/共49页为何透析患者倾向于选择硝苯地平？从透析患者的降压治疗需求来看？从其他额外获益来看？第28页/共49页拜新同®给透析高血压患者带来的额外获益12心脑血管获益良好安全性第29页/共49页高血压显著增加透析患者心血管事件发生风险血压升高透析患者的心血管事件风险明显增加K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.平均动脉压增加10mmHg48％44％39%新发缺血性心脏病新发心衰左室肥厚=第30页/共49页2010KDIGO专家共识：降压药物选择必须综合考虑其心脏保护作用LevinNW,etal.KidneyInt.2010;77(4):273-84.总的来说，对于血液透析人群，所有降压药物均可使用，剂量由药物透析清除率和血液动力学不稳定性决定然而，同时必须根据目前有限的证据，综合考虑这些药物的心脏保护作用第31页/共49页硝苯地平控释片早期达标同时及早全面保护血管保护内皮细胞ENCOREII2:硝苯地平控释片长期治疗可明显改善CAD患者的管腔直径ENCOREI1:硝苯地平控释片明显改善CAD患者的管腔直径抑制血管平滑肌增生INSIGHT3：硝苯地平控释片有效抑制颈动脉内中膜厚度（IMT）的增厚抗动脉粥样硬化INTACT4：硝苯地平显著减少冠状动脉粥样硬化病灶JMIC-B研究5：硝苯地平控释片显著延缓动脉粥样硬化进展1.Circulation.2003;107(3):422-82.EurHeartJ.2009;30(13):1590-73.Hypertension.2001;37:1410-34.CardiovascDrugsTher.1990;4Suppl5:1047-68.5.Hypertension.2005;45:1153-8第32页/共49页ACTION肾脏亚组研究：硝苯地平控释片降低肾功能异常患者心血管事件风险JHypertens.2007,25(8):1711-8.120100806040200卒中/TIA新发心衰97临床事件发生例数562140ACTION研究纳入7665例稳定型心绞痛患者，在基础治疗的基础上随机加用硝苯地平控释片和安慰剂治疗，平均随访4.94年，上图所示为合并肾功能异常患者发生心脑血管事件的例数硝苯地平控释片组(n=1129)安慰剂组(n=1181)HR=0.73,95%CI=0.60-0.88HR=0.72,95%CI=0.55-0.9527%28%第33页/共49页硝苯地平控释片显著减轻了内皮素1和去氧肾上腺素所介导的血管收缩SudanoI,etal.Hypertension.2007,49(2):285-90内皮素去氧肾上腺素前臂血流量变化(%)μg/100ml前臂组织物/minμg/100ml前臂组织物/min正常血压人群(n=9)治疗前高血压患者(n=21)治疗后高血压患者(n=21)**#####*P＜0.05正常血压人群vs高血压患者#P＜0.05治疗前高血压患者vs治疗后高血压患者对正常血压人群，高血压患者接受拜新同治疗前后进行前臂血流量反应研究结果显示，随着去氧肾上腺素和内皮素注射量的增加，血压正常人群的血流量迅速下降；高血压患者接受拜新同治疗前血流下降水平与血压正常患者相当；但接受硝苯地平控释片治疗后，血流量的下降水平显著减缓，减轻内皮素1介导的血管收缩，保护血管，降低临床事件风险第34页/共49页长期使用硝苯地平控释片可降低透析患者脉搏波传导速度(PWV)该研究纳入93例血压透析高血压患者，分为硝苯地平控释片组(n=47)和非硝苯地平控释片组(n=46),随访2年，记录患者的PWV值11010090基线第1年第2年NSP<0.01PWV的变化(%)非硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组非硝苯地平控释片组在第2年PWV增加了11%，而硝苯地平控释片组降低了2%，2组间存在显著性差异(P<0.01)CardiovascDrugsTher.1990Aug;4Suppl5:987-90.第35页/共49页硝苯地平控释片显著降低透析患者

全因死亡、心血管/卒中相关死亡风险KidneyInternational,Vol.61(2002),pp.2157–216437%心血管/卒中相关死亡30%全因死亡风险降低(%)3020010P=0·001P=0·006该研究纳入4065例终末期肾病患者，收集患者透析60天后的数据第36页/共49页拜新同®给透析高血压患者带来的额外获益12心脑血管获益良好安全性第37页/共49页25p<0.016543210硝苯地平控释片利尿剂联合用药INSIGHT研究肾功能损害患者比例(%)硝苯地平控释片显著降低肾功能损害发生率

Cardiologia(Rome,Italy)1997Apr;42(4):397-403.对肾脏功能的进一步分析表明，利尿剂组有5%的患者出现肾脏功能损害，明显高于拜新同组(2%)。以上两项结果表明，与利尿剂相比，拜新同具有较好的肾脏安全性第38页/共49页硝苯地平控释片显著减少尿酸异常的发生与基线期比较尿酸异常(>=7mg/dl)的比例(%)6个月与基线期比较尿酸水平的变化(mg/dl)硝苯地平控释片组n=2844安慰剂组n=2844硝苯地平控释片组n=3364安慰剂组n=3418JournalofHypertension2007,25:1711–1718P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001第39页/共49页透析低血压是血压透析的常见并发症且危害严重53.7%20-30%医学综述.2000;6(2):91-93.透析低血压可引起一系列不适症状，如恶心、呕吐、胸闷、头晕、无力、冷感、出汗，重者可有呼吸困难、面色苍白、黑朦、肌肉痉挛，甚至一过性的意识丧失，有脑动脉硬化和冠心病的患者，可诱发抽搐和心绞痛发作第40页/共49页药物蓄积易引发透析患者的低血压发生Pollak教授在ESHinChina之2016中欧高峰论坛中指出，因为长半衰期药物易发生药物蓄积，使用半衰期较长的药物，在达到稳定血药浓度前采取其他降压措施，可能导致过度治疗。一旦发生低血压，即便停药，也需较长时间恢复。硝苯地平GITS则可实现剂量快速调整。硝苯地平本身降压特点及GITS带来的控释效果使其成为大部分高血压患者的适宜选择Pollak,etal.CitationClinTranslSci(2017)00,1–8.第41页/共49页长半衰期药物停药后需

更长时间清除不良反应维持时间长长半衰期药物停药后，药物从体内清除需要的时间较长，不良反应不会很快停止，可能给患者带来危险短效药物停药后，不良反应很快停止，安全性更好药物的体内蓄积和排泄与清除半衰期的关系按一级动力学消除的药物经过一个t1/2后，消除50%，经过两个t1/2后，消除75%，经过5个t1/2，体内药物消除约97%，即经5个t1/2，药物可从体内基本消除血药浓度(%)半衰期的数量(个)97%杨宝峰，药理学(第8版)，人民卫生出版社第42页/共49页控释制剂（controlledreleasepreparations）系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂。其药物释放主要以零级或接近零级速率释放硝苯地平控释片快速消除，不会产生药物蓄积常规剂型硝苯地平的终末消除半衰期为1.7-3.4h。因为控释片释药和吸收过程中血浆药物浓度呈平台样，所以硝苯地平控释片给药后的终末消除半衰期这一药代动力学参数没有实际意义。硝苯地平控释片末次给药后，血浆药物浓度逐渐降低，消除半衰期与常规剂型相同1.GrundyJS,FosterRT.ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.2.拜新同说明书硝苯地平浓度(ug/L)硝苯地平控释片硝苯地平速释胶囊04812162024250200150100500时间(h)第43页/共49页综合比较，硝苯地平控释片治疗低血压发生率低第44页/共49页对于需快速调整治疗方案或考虑

到安全性的患者，硝苯地平控释片较氨氯地平更为适用氨氯地平硝苯地平控释片通过CYP3A4代谢

半衰期为30-50小时

稳态周期为7-8天可通过CYP3A4快速代谢

半衰期为2小时

稳态周期为6-8小时给药后快速达到最大的全身暴露量–血清浓度缓慢下降波动指数<2GITS零级释放–每日一次给药更为方便，且可实现持续稳定的治疗

有效的波动指数1不适用于：急诊用药患者或需要剂量快速增加的住院患者，或者急病发作时会出现血压下降的虚弱患者对需要快速滴定的住院患者及快速停药的体弱长者而言最适合对于腹泻或出现低血压的患者，更易于停药调整，不会产生过度治疗第45页/共49页小结中国透析患者人数众多，合并高血压患者比例高，血压控制情况不乐观。透析患者的血压管理是目前急需解决的问题指南推荐CCB在透析降压治疗中占有重要地位；实际临床中透析高血压患者CCB使用较多拜新同®能有效降低透析高血压患者的血压，不影响交感神经活性，且疗效不受透析影响透析高血压患者使用拜新同®可有效预防心脑血管