病理生理学课件9细胞信号转导与疾病

病理生理学课件9细胞信号转导与疾病第一页，共106页。细胞信号转导与疾病一、概念二、细胞信号转导的主要途径

三、细胞信号转导障碍与疾病四、病防细胞信号转导调控与疾治第二页，共106页。概念：1、细胞信号转导细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：（1）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多，出现信号级联，使弱刺激渐增强-信号放大）；（3）信号的生物学效应。第三页，共106页。2、跨膜信号转导胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜（如大多数脂溶性信息分子）；另一类不能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，也就是要先把胞外信号转变为胞内信号，第四页，共106页。然后启动细胞内的信号传递系统，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能。由于这一过程必须有膜受体的参与，且将信息分子的刺激由膜外传至膜内，称为跨膜信号转导。第五页，共106页。细胞表面受体：胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域离子通道受体电压依赖性受体操（配体门）控性

GABA受体5-HT受体谷氨酸/门冬氨酸受体G蛋白耦联受体

肾上腺素能趋化因子受体跨膜受体

表皮生长因子血小板源性生长因子受体等受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表

第六页，共106页。细胞信号转导的主要途径

一、G蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两类①由αβγ三个亚基组成三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。第七页，共106页。G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylatebindingprotein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时，Gα上GDP为GTP取代GTP-Ga和Gβγ

影响酶活性第二信使蛋白激酶生物效应。第八页，共106页。第九页，共106页。

l

G蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分Gs、Gi、Gq与G12，Gs、Gi通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能胰高血糖素β肾上腺素能

ACTH

受体激活催化

Gs的GDP与GTP交换——αs-GTPACATPcAMPβr复合体（与α亚基拮抗）（一）腺苷酸环化酶信号通路1、通过刺激或抑制型G蛋白第十页，共106页。

α2肾上腺素能M2胆碱能

生长激素抑制素

胰岛素受体激活则与Gi偶联，抑制Ac活性,降低细胞内cAMP水平cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶A，PKA来实现的。2、通过抑制型G蛋白第十一页，共106页。第十二页，共106页。PKA是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性，其过程需要Mg++。第十三页，共106页。cAMP激活

PKA多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化从而调节细胞物质代谢

CREP的丝/苏AA磷酸化+DNA上CRE,靶基因转录

核内组Pr、酸性Pr、胞浆内核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白磷酸化，影响其功能CRE：cAMP反应元件CREP：cAMP反应元件结合蛋白第十四页，共106页。（二）通过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介导的通路。该系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。第十五页，共106页。促甲状腺素释放素

去甲肾素、ADH内皮素、II受体激活+特定G蛋白（Gqα）(+)浆膜上磷酯酶Cβ亚基（PLC）催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2

）三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG）

第十六页，共106页。lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内质网，肌浆网释Ca++,胞浆钙增高；②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱导PKC的激活IP3通路：第十七页，共106页。

DAG通路：DAG与Ca++

能协调促进PKC激活

PKC激活靶蛋白丝/苏AA磷酸化调节多种生理活动——H外流（Na/H交换Pr磷酸化）

Ca++通道磷酸化

激活电压依赖性钙通通道

Ca++内流转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因转录—细胞增殖第十八页，共106页。Ca++作为第二信使启动多种细胞反应

钙通路：(+)β细胞—胰岛素触发肌收缩

与钙调蛋白结合（+）Ca++-CaM激酶第十九页，共106页。Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：

（Ca++-CaM－K）钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体蛋白。人体的CaM有4个Ca++结合位点，Ca++与CaM结合，其构象发生改变而激活Ca++-CaM-K。

第二十页，共106页。Ca++-CaM可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸残基，使之激活或失活。Ca++-CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解，使信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中起非常重要的作用。第二十一页，共106页。总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，调节细胞功能。

PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。

第二十二页，共106页。立早基因多数为细胞原癌基因（c-fos,AP1/c-jun）它们表达的蛋白质寿命短暂（半衰期为1~2小时）具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。第二十三页，共106页。(三）G蛋白其他磷脂酶途径激活磷脂酶A2－AA（PG、白三烯）激活磷脂酶Ｄ－磷脂酸（胞内脂质第二信使）胆碱（四）PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途径可被G蛋白和小G蛋白激活（见后）（五）离子通道途径多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直接或间接地调节离子通道活性，参与神经、心血管功能调节。第二十四页，共106页。第二十五页，共106页。二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK包括两大类：①位于细胞膜上为受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码的受体，它们均属于催化型受体；②位于胞浆中为非受体型TPK，如底物酶JAK(justanotherkinase,另一类激酶)和某些原癌基因(src,yes等)编码的TPK，它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。

第二十六页，共106页。细胞内存在一些连接物蛋白(adaptorprotein)，它们具有SH2结构域，这些结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大

非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化

第二十七页，共106页。（一）受体型TPK途径

1、经Ras蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶（TPK-Ras-MAPK）途径催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，进而激活ras蛋白。由于ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。在哺乳动物已克隆出4个MAPK亚族：细胞外信号调节激酶ERK,大丝裂原活化蛋白激酶BMK,c-JUNN端蛋白激酶JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK,p38MAPK第二十八页，共106页。Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。它的性质类似于G蛋白中的Ga亚基，它的活性与其结合GTP或GDP直接有关，Ras与GDP结合时无活性，但磷酸化的SOS可促进GDP从Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活化。Ras蛋白的分子量为21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于与七个跨膜受体偶联的G蛋白，也被称作小G蛋白。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。

第二十九页，共106页。

Raf蛋白具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）系统。导致细胞外信号调节激酶（ERK）、或c-junN端粒酶（JNK)/应激激活的蛋白激酶（SAPK)激活，①激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性，②更重要的是激活的ERK可进入核内，促进多种转录因子磷酸化，增强转录活性。（生长因子等可激活ERK,激活JNK/SAPKp38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子）

第三十页，共106页。第三十一页，共106页。第三十二页，共106页。2、经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C受体TPK的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构域的PLCγ结合并活化PLCγ，水解PIP2

生成

IP3和DAG，PKC调节细胞活动。

3、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）PI3K由调节、催化二亚单位组成二聚体，可被G蛋白激活，其催化亚单位可使磷脂酰肌醇的羟基磷酸化，其产物PIP2激活PDK,PDK再激活PKB,在胰岛素调节糖代谢起重要作用，并在细胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用.第三十三页，共106页。

4、受体TPK激活

ACcAMP—PKA活化靶蛋白磷酸化

靶基因转录调控细胞功能（二）非受体TPK途径

IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无

TPK活性，借助胞内一类具激酶结构的连接蛋白JAKS（januskinase）完成信息转导第三十四页，共106页。

JAKs家族分子内均有SH2结构域配体+非催化型受体（+）各自的JAKs并与其结合激活信号转导子和转录激活因子（Signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）并结合。在JAK催化下，STAT中酪氨酸磷酸化，结合成STAT二聚体移入核内基因的转录调节，故又称JAK-STAT信号通路。在JAK-STAT通路中，激活后的受体可与不同的JAKs和不同的STAT相结合，故该途径传递信号更具多样性和灵活性。第三十五页，共106页。三、受体丝/苏氨酸激酶转化生长因子-β(TGF-β)+受体(含丝/苏氨酸激酶域)磷酸化基因调控因子(Smad)启动基因表达，靶基因转录。+Smad细胞核DNA特定位点该受体家族有近20个成员，配体包括TGF-β，活化素家族、骨形发生蛋白家族等。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。第三十六页，共106页。四、鸟苷酸环化酶信号转导途径

GC激活过程与AC不同，GC的激活间接依赖Ca++。Ca++通过激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活GC。第三十七页，共106页。l

激素+受体激活GCGTPcGMP激活PKG有关酶类，丝/苏氨酸磷酸化—生物效应，PKG为一单体酶，分子中有一个cGMP结合位点。NO作为神经信息物质在平滑肌细胞中可激活GC，导致血管平滑肌松弛，临床硝酸甘油可自发产生NO，松弛血管平滑肌，使血管扩张.第三十八页，共106页。五、肿瘤坏死因子受体途径

TNF受体家族至少12个成员，为I型膜蛋白，TNF受体家族中的Fas蛋白（膜受体）可与淋巴细胞表面Fas配体（Fasligand或CD95）结合诱导细胞凋亡。TNF被称为死亡因子（deathfactor）,介导它们诱导凋亡作用的受体被称为死亡受体（DR）。激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），同时激活caspase级联反应，诱发细胞凋亡。

TNFa与受体结合还能激活多种磷脂酶PLC、PLD，PLA2等，并可激活转录因子NF－κB，保护细胞免于凋亡.第三十九页，共106页。六、核受体及其信号转导途径一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散进入胞内，核内受体结合，在核内启动信号转导并影响基因转录，称为核受体。

Ⅰ型核受体——定位在胞浆或胞核穿梭Ⅱ型核受体——定位在胞核第四十页，共106页。

1、类固醇受体家族目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐（OH）2D3等，除甲状腺素外均为类固醇化合物，胞内受体又可分核内受体和胞浆内受体。第四十一页，共106页。胞浆受体未与配体结合前与HSP结合，处非活化状态，配体与受体结合后，移入核内与激素反应元件（HRE）结合，增强或抑制靶基因转录

2、甲状腺素受体家族（甲状腺素、VitD、维甲酸受体）受体位于核内(与共遏蛋白结合），配体入核激活受体（共遏蛋白脱落），以同源或异源二聚体形式与靶基因中的HRE结合，募集RNA聚合酶、共激因子等促进基因转录。第四十二页，共106页。第四十三页，共106页。细胞信号转导障碍与疾病信息传递系统是一个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的调控，控制细胞几乎所有生命活动，其中任何一环节发生障碍，都会影响细胞功能代谢而造成疾病.第四十四页，共106页。●细胞信号通路异常▲信号起始环节异常配体与受体数量和功能

▲信号中继环节G蛋白异常

▲信号效应环节信号靶分子功能失调

▲信号终止环节●信号转导与炎症●信号转导与糖尿病●肿瘤发生与转导异常

第四十五页，共106页。一、受体异常与疾病受体下调或减敏——下调为受体数量减少，减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失。

受体上调或增敏——靶细胞对配体刺激反应过度编码受体基因突变受体数量改变受体功能异常发生在生殖细胞－遗传性受体病发生在体细胞－与肿瘤有关第四十六页，共106页。

（一）遗传性受体病——编码受体的基因突变使受体缺失、结构异常或功能改变而引起的疾病（1）、家族性高胆固醇血症（FH）常染色体显性遗传，基因突变至低密度脂蛋白（LDL）受体缺失，数量减少或功能常，对LDL清除下降，血浆LDL增高，易发生动脉粥样硬化。１、受体缺陷导致疾病第四十七页，共106页。正常时在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。第四十八页，共106页。纯合子FH——编码受体的等位基因均缺陷，LDL可高于正常6倍，儿童期可出现冠脉狭窄，20岁前可死亡。杂合子FH——编码LDL受体的单个基因缺陷，患者LDL受体量为正常人的一半，血浆LDL含量约为正常人的2-3倍，常于40-50岁出现冠心病。第四十九页，共106页。按LDL受体突变类型分：（1）受体合成障碍——不能编码正常受体蛋白，受体数量下降（2）受体转运障碍——转运信号的基因突变，影响受体翻译后加工过程，使受体前体成熟障碍，转移到胞膜的受体量减少第五十页，共106页。（3）受体与配体结合障碍——受体与配体结合区的碱基缺失或点突变，缺陷的受体不能与配体结合（4）体内吞缺陷——受体与LDL受体结合后不能聚集并内吞入细胞第五十一页，共106页。（2）家族性肾性尿崩（肾小管对ADH反应低下为肾性尿崩，中枢性尿崩症是由于ADH分泌减少，由遗传性ADH受体异常为家族性肾性尿崩，患者血ADH水平正常但表现出该激素缺少症状，是ADH受体减少或缺陷以至ADH不能发挥作用）

编码ADH受体基因位于X染色体，故为X连锁遗传，机制涉及传导通路为cAMP途径，基因突变使ADH受体合成减少或胞外环结构异常ADH对远曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多饮、多尿等，多在1岁内发病。第五十二页，共106页。（3）、甲状腺素抵抗综合征——靶细胞对激素反应低下或丧失而引起的一系列病理变化编码β型受体的基因突变——有缺陷的受体不能与T3结合，外周组织对甲状腺素抵抗，临床上相应激素反应减弱，甲状腺机能低下，但循环血中该激素水平升高，可影响生长发育。第五十三页，共106页。２、受体过度激活所致疾病促甲状腺素受体（TSHR）激活型突变，TSHR+TSH甲状腺增殖,甲状腺素过度分泌，甲亢激活Gs-AC-cAMP-PKA通路激活Gq-PLC-DAG-PKC通路第五十四页，共106页。（二）自身免疫性受体病——体内产生抗受体的自身抗体引起的疾病

刺激型抗体——细胞对配体的反应增强

阻断型抗体——干扰配体与受体结合，靶细胞反应低下第五十五页，共106页。

1、重症肌无力患者产生抗Ach受体抗体（胸腺上皮及淋巴细胞有n-Ach受体结构相似物质—机体产生抗Ach受体抗体），抗n-Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合，导致运动神经未梢释放的Ach不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合，使兴奋不能正常传递影响肉收缩。第五十六页，共106页。

2、自身免疫性甲状腺病促甲状腺素（TSH）作用于甲状腺细胞膜TSH受体经Gs—Ac—cAMPGq—PLC—DG和IP3-PKC

甲状腺素分泌第五十七页，共106页。自身免疫性甲状腺病TSH受体抗体分两种：（1）TSH刺激性受体抗体，和受体结合起模拟TSH作用，激活G蛋白，促进腺体（促甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）生长，甲状腺素分泌—甲亢（弥散性甲状腺肿者可检出此抗体）（2）阻断性受体抗体（桥本氏症患者—慢性淋巴细胞性甲状腺炎），和受体结合减少TSH与受体结合，抑制甲状腺素分泌—甲低第五十八页，共106页。（三）继发性受体异常

—受体数量及亲和力因配体的含量、PH、细胞合成与分解蛋白质的能力及膜磷脂的环境等变化所发生的继发性改变如心衰时β1受体减敏—抑制心收缩力—心衰

长期用异丙肾上腺素（过高浓度可使受体下调）—β受体减敏—支气管平滑肌对药物反应底下.第五十九页，共106页。二、G蛋白异常与疾病（中继环节）G蛋白是跨膜信号传递过程中一种重要的信号转换蛋白，相当于信号传递通路中的“分子开关”。

第六十页，共106页。霍乱弧菌分泌活性极强（Gsa仍可与GTP结合），外毒素干扰细胞内信号转导，主要使GTP酶失活，不能水解GTP生成GDP，Gsa处于不可逆激活状态，刺激AC生成cAMP（大于正常100倍），使小肠上皮膜Pr构型变化——严重脱水（腹泻、吐）、电介质紊乱循环衰竭，严重者死亡。（一）霍乱——急、烈性肠道传染病第六十一页，共106页。（二）假性甲状旁腺功能减退症（PHP）———靶器官对PTH反应低下,为遗传性疾病（+）远曲小管重吸Ca++PTH+GaAc—cAMP

（+）1.25（CH）2D3（+）骨钙动员（—）远曲小管P的重吸收

第六十二页，共106页。PHPA型——编码Gsa等位基因的单个基因突变导致PTH受体与AC间信号脱偶联.

PHPB型——机制不明，仅对PTH抵抗，Gs正常.第六十三页，共106页。（三）肢端肥大症和巨人症N：生长激素释放激素（+）GsAccAMPGH分泌

生长抑素

腺垂体瘤编码Gs的基因突变（—）GTP酶，Gs持续激活AccAMPGH过度分泌——肢端肥大——巨人症第六十四页，共106页。三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病细胞内信号传递分子种类很多，它们的量的变化会影响信号转导的生物效应，改变细胞的功能代谢，可导致疾病的发生。（一）NO与缺血再灌流损伤

（NO可作为信号转导分子）

心肌缺血（+）NO合成酶NOAGcGMP（+）PKG调节血管张力第六十五页，共106页。（二）信号转导和炎症炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括：内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、中性粒和血小板等，它们释放炎症介质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应放大。参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系统与炎症的启动、放大和反应密切相关。第六十六页，共106页。核因子κB与炎症

核因子κB（NF-κB）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-κB系统的最早发现源于研究产生免疫球蛋白κ亚基，（NF-κB包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如RelA等），为B细胞中一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的κB序列特异性结合的核蛋白因子。并存在于多种基因的启动子中，调控基因转录、免疫应答、细胞生长.第六十七页，共106页。NF-κB能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，静息时NF-κB与其抑制性蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于胞浆。信号受体通过接头蛋白激活NF-κB激酶（NIK)，NIK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化IκB激酶（IKK)，后者使IκB磷酸化，导致IκB与NF-κB解离，NF-κB进入核内调节多种基因，包括细胞因子（IL－2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趋化因子、某些黏附分子、脂质炎症介质及诱导性NO合成酶等的表达，参与并放大炎症反应，引起炎症级联反应。第六十八页，共106页。许多炎症介质及细胞因子基因的启动子和增强子中存在一个或多个κB序列，活化的NF-κB可单独或与其他转录因子协同，参于上述基因的诱导表达，形成正反馈调节。第六十九页，共106页。病原体识别和炎症反应启动：

Toll样受体（Toll－likereceptor,TLRs),同果蝇Toll样蛋白相似命名，含转导信号结构（TIR）,是一类病原体识别相关受体。人类有10种以上TIR，每种TIR可识别不同细菌或病毒产物。在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用，目前了解较多是LPS通过其受体启动激活炎症细胞信号转导通路。LPS受体是TLR4、CD14和MD-2的复合物。LPS+TLR4、通过MyD88，激活IRAK(IL-1受体连接蛋白激酶）和TRAF6,启动炎症细胞内信号传导通路。第七十页，共106页。TLR信号转导：TLR＋配体MyD88Tpl2

MAKPERK

TAK1（转化生长因子β激活的激酶）P38／JNKNIK（NFκB诱导激酶）磷酸化IκBa

NFκB激活

入胞核

启动转录炎症接联反应激活PLC-PKC信号通路、钙信号通路激活磷脂酶A2产生AA及其衍生物白细胞黏附分子整合素β１、L-选择素表达血管内皮表达VCAM-1、ICAM-1、E-选择素P101图IRAKTRAF6炎症IL-1/6/8、TNF－α、IFN-β、NO、AFPTNF受体第七十一页，共106页。四、多个环节细胞信号转导障碍与疾病疾病的发生可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致网络调节失衡，促进疾病的发生发展。（一）细胞转导通路异常与糖尿病I型糖尿病—患者胰岛素分泌不足

II型糖尿病—非胰岛素依赖性糖尿病患者血糖增高，血胰岛素可正常，细胞对胰岛素反应低下，即对胰岛素产生抵抗，80%患者肥胖第七十二页，共106页。

细胞信号通路介导胰岛素的生理功能胰岛素受体（IR）由αβ亚基组成，无活性时以二聚体存在於胞膜，胰岛素结IR+TPK激活结胰岛素受体底物（IRS）+磷酸肌醇3激酶（PI3K）+磷酸肌醇依赖蛋白激酶（PDK）+PKC

使糖原合成激酶3（GSK3）活化，促进糖原合成。

PDK+PKB（Akt）——GSK3和p70S6K促进GS摄取

IR-p+Grb2/SoS——Ras-Raf-MEK-MAPK系统使细胞增殖PI3K使葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)移位至胞膜，促进对GS摄取（图3-15p68)第七十三页，共106页。1、胰岛素生成不足多种自身抗体（GAD、ICA等）病毒（风疹、腮腺、脊灰）遗传缺陷（HLA抗原异常）

2、IR改变

IR数量不足IR与胰岛素亲和力下降受体活性减低胰岛受损分泌胰岛素抵抗第七十四页，共106页。（1）遗传性胰岛素抵抗——受体基因突变①突变可导致受体合成障碍②受体与配体亲和力降低③受体TPK活性降低，磷酸化酪氨酸能力减弱，靶细胞对胰岛素反应丧失。（2）自身免疫性胰岛素受体异常

（3）继发性胰岛素受体异常血中存在抗胰岛素受体抗体，与受体结合后可阻断胰岛素同受体的结合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病高胰岛素血症使胰岛素受体继发性下调，引起靶细胞对胰岛素反应更下降，出现糖尿病症状。第七十五页，共106页。

3、受体后信号转导异常

PI3K是作为传递受体TPK活性到调节丝/苏AA蛋白激酶偶联反应的分子开关，PI3K基因突（目前发现有PI3K的p85调节基因突变），使胰岛素对PI3K的激活作用减弱，产生胰岛素抵抗。

PI3K通路：活化的PI3K产生第二信使（＋）丝/苏氨酸激酶PDK1磷酸化PKB、PKC等激酶，进而调节糖代谢。第七十六页，共106页。Grb-2激活的Ras通路：Grb-2可作为接头蛋白通过Sos激活RasRafMAPK通路的激活糖原合成、细胞增值Cbl通路：胰岛素与IR结合可磷酸化Cbl(原癌基因）＋CrKII/C3G复合物TC10肌动蛋白葡萄糖转运第七十七页，共106页。胰岛素作为信息分子可作用多条信息传递途径，其与膜受体结合后通过IRS激活PI3K，还可激活ras途径，可激活Cbl通路，亦可激活PLC分解PIP2产生IP3和DAG，进一步活化PKC，另外信号转导障碍可发生在多个环节，致疾病发生发展.第七十八页，共106页。（二）心肌肥厚和心衰高血压心负荷过重机械刺激牵拉心输出量减少体液系统激活化学刺激信号

心肌肥厚心肌重构细胞凋亡心衰（胺、II、醛、加压素、ET等）第七十九页，共106页。AngII、去甲等信号JAK－STAT心肌RNA合成胞浆Ca2+胶原纤维心肌肥大心衰Ras-MAPKPLC－PKC通路PI-3K-PKBcAMP-PKAβ－AR下调凋亡信号增强Ca++通路第八十页，共106页。（三）细胞信号转导障碍与肿瘤细胞的生长与分化受精细的网络调节，细胞癌变基本特征是生长失控（高增殖）与分化异常（低分化），细胞生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数癌基因起这一作用.第八十一页，共106页。另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老或凋亡，抑癌基因则在这方面发挥作用。这两类信号在细胞内产生的效应引互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确地调控。肿瘤的发生常伴有癌基因的活化，大多数癌基因产物都是细胞信号转导系统的组成成份。它们可从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤的发生与增殖。第八十二页，共106页。癌基因——凡是能编码生长因子，生长因子受体，细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因（均应归属于这一范畴）。肿瘤早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，细胞出现增殖失控、分化受阻或凋亡障碍；晚期可能是控制细胞黏附及运动的基因改变使肿瘤转移性增高。第八十三页，共106页。分类：1、src

家族

src、abl、fgr、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因编码结构，产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家族

H-ras、K-ras、N-ras，它们之间核苷酸序列变化较大，但编码的蛋白都为P21，位于质膜内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活性，并参于cAMP调节。第八十四页，共106页。3、myc家族

c-myc、N-myc、fos等编码核内DNA结合蛋白，直接调节其他基因转录4、sis家族仅sis一成员编码P28，与PDGF结构十分相似，可刺激间叶组织细胞增殖第八十五页，共106页。5、myb家族

myb和myb-ets两个成员，编码核蛋白，能与DNA结合，为核内一种转录因子第八十六页，共106页。（1）生长因子生成增多如sis基因表达产物与PDGF高度同源，人c-sis基因编码的P28蛋白和血小板源生长因子（PDGF）的β链同源，当sis基因表达产物与PDGF一样形成二聚体后，作用于PDGF受体，使细胞膜内的磷脂酰肌醇在相应激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶C作用下水解成DG和IP3并激活蛋白激酶C，使受体细胞发生转化，c-sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。１、促细胞增殖信号转导过强第八十七页，共106页。目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子有：PDGF、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-2（TGF-2）、成纤维细胞生长因子（FGF）、类胰岛素生长因子I（IGFI）等，这些因子的过度表达，势必连续不断作用于相应的受体细胞，造成大量生长信号的持续输入，从而使细胞增殖失控。第八十八页，共106页。（2）促细胞增殖因子受体增加酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体及与其有同源性的癌基因产物，它们同生长因子结合后可启动Ras-MEK-ERK、PLC-DAG-PKC、PI-3K-PKB等多条信号转导通路，促进癌基因表达.第八十九页，共106页。如erbB癌基因编码产物同EGF受体同源，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖作用。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌、和卵巢肿瘤中已发现EGF受体和血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体的过度表达，在卵巢肿瘤可见PDGF受体高表达.第九十页，共106页。（3）表达蛋白激酶类如src癌基因产物有TPK活性，催化酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖，abl等编码非受体TPK或丝/苏氨酸磷酸化影响细胞导过程，fos、raf编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，使MAPK磷酸化，促进核内基因表达。

第九十一页，共106页。（5）信号转导蛋白改变myc、fos、jun表达蛋白定位于胞核内，能与靶基因的调控元件结合，直接调节转录活性，起转录因子作用，这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促进细胞的生长与分裂。

（4）表达信号转导分子类ras基因编码ras

蛋白与GTP结合而激活下游信号转导分子。第九十二页，共106页。2、抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失——肿瘤。转化生长因子β（TGFβ）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及诱导凋亡的作用，其受体（TβR）具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性：受体＋配体

Smad磷酸化移入核内调节靶基因转录诱导细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）抑制因子表达，阻止细胞于G1期。第九十三页，共106页。3、抑癌基因的突变（丢失或失活）可导致细胞生长失控抑癌基因的正常功能主要抑制细胞分裂增殖，它可通过对细胞周期信号调控和细胞凋亡信号转导通路的影响而发挥其功能。（其可发出抑制细胞生长的信号，使细胞停留在G1期或使细胞按既定程序分化、衰老、死亡）在肿瘤细胞中本应处于活化状态的细胞凋亡信号转导通路，如DNA破坏所激活的凋亡通路则往往传导信号受阻，肿瘤生长失控。第九十四页，共106页。常见抑癌基因

1、P53