常用降糖药物-课件

常用降糖药物-课件第一页，共70页。DM药物分类降血糖药：胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物：

双胍类：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：拜唐苹®2第二页，共70页。降糖药物的作用机制3第三页，共70页。双胍类口服降糖药主要包括苯乙双胍和二甲双胍目前苯乙双胍已经停用---因乳酸酸中毒4第四页，共70页。胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类作用机制5第五页，共70页。二甲双胍：作用特点增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗6第六页，共70页。主要降低空腹高血糖双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单独应用，不会引起低血糖二甲双胍：作用效果7第七页，共70页。双胍类：适用范围肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物8第八页，共70页。

双胍类：不良反应乳酸酸中毒消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等肝、肾功能损害加重酮症酸中毒体重过度减轻9第九页，共70页。二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.

医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍10第十页，共70页。

准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时

暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等11第十一页，共70页。双胍类：禁忌（或慎用）1型DM

糖尿病并发急性、慢性并发症肝肾功能损害者（老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者心力衰竭、心肌梗死或缺氧者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用12第十二页，共70页。噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药PPAR-激动剂（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-）过氧化物酶增殖激活受体13第十三页，共70页。PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制14第十四页，共70页。作用特点通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血糖都有影响单独应用，不易引起低血糖15第十五页，共70页。适用范围和常用药物在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物目前临床上应用的TZD药物罗格列酮吡格列酮16第十六页，共70页。禁忌及副反应肝毒性，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥倍的病人可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿不用于水肿的患者不用于心功能不全患者不用于1型糖尿病17第十七页，共70页。TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.18第十八页，共70页。心血管死亡风险心梗风险罗格列酮（文迪雅）荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近罗格列酮与心血管风险NissenSE.NEnglJMed.2007.5.21Publiconline.19第十九页，共70页。RECORD中期结果PresentationonADA2007，67thAnnualScientificSessions罗格列酮（n）二甲双胍/磺脲类（n）HR（95％CI）P主要终点2172021.08(0.89-1.31)NS死亡心血管死亡29350.83(0.51-1.36)NS其他原因74800.93(0.67-1.27)NS心血管死亡/心梗/卒中93960.97(0.73-1.29)NS急性心肌梗死43371.16(0.75-1.81)NS充血性心力衰竭38172.24(1.27-3.97)0.00620第二十页，共70页。罗格列酮——心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南21第二十一页，共70页。促进胰岛β细胞分泌胰岛素的药物磺脲类非磺脲类22第二十二页，共70页。刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制23第二十三页，共70页。ß-细胞刺激反应偶联GLUTKATP通道葡萄糖

K+K+ATPADP去极化Ca2+ß-cell;升高的血糖水平

胰岛素24第二十四页，共70页。目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平)新一代：格列美脲（亚莫利）25第二十五页，共70页。磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药单用无效或继发失效时可加用双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素26第二十六页，共70页。磺脲类药物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰岛功能低下伴有糖尿病严重并发症者严重感染及各种应激因素存在时肝肾功能不好者（老年多病）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者；肥胖者27第二十七页，共70页。低血糖体重增加消化道反应、皮肤过敏其他方面（胆汁淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）对磺胺过敏者，不宜用继发失效磺脲类药物的副反应28第二十八页，共70页。非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著29第二十九页，共70页。目前临床上应用的

非磺脲类胰岛素促泌剂苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈30第三十页，共70页。非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖视觉异常胃肠道反应肝酶升高过敏反应31第三十一页，共70页。胰岛素促泌剂与缺血预适应心肌、血管平滑肌细胞上存在ATP敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管胰岛B细胞上也存在ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同32第三十二页，共70页。胰岛素33第三十三页，共70页。胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、钾离子、镁离子进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生34第三十四页，共70页。胰岛素的种类按来源分动物胰岛素

猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分短效胰岛素:R-I,R中效胰岛素:NPH,N预混胰岛素:30R,50R长效胰岛素:PZI,来得时35第三十五页，共70页。2型糖尿病胰岛素治疗适应证口服药无效者明显消瘦难以分型者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素36第三十六页，共70页。胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应37第三十七页，共70页。胰岛素初始剂量的确定与分配一般从每日18－24u开始三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量4－8u或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）÷10睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20u开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化38第三十八页，共70页。胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月调整频率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月39第三十九页，共70页。胰岛素治疗方案的调整（二）调整幅度：每次调整2-6u，全日调整<20u减量幅度<增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u40第四十页，共70页。胰岛素的副作用低血糖（用量大、未进食、运动）表现为：心悸、多汗、手抖、饥饿感、昏迷水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药41第四十一页，共70页。短效胰岛素的局限性吸收缓慢

较长的作用时间

注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用42第四十二页，共70页。糖苷酶抑制剂抑制小肠-糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐苹®

）抑制-淀粉酶与双糖水解酶：伏格列波糖（倍欣®

）43第四十三页，共70页。双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂：作用机制44第四十四页，共70页。-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞α-糖苷酶在多糖到单糖

的消化过程中是关键45第四十五页，共70页。阿卡波糖：极少吸收入血仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少46第四十六页，共70页。阿卡波糖：作用特点有效、全面的降糖作用最佳的餐后血糖控制改善HbA1C值、空腹血糖值良好的安全性、耐受性，禁忌症少无低血糖发生胃肠道不适随治疗的持续而消失可以单独使用，也可联合其他药物应用不增加体重47第四十七页，共70页。阿卡波糖：适应症配合饮食控制，用于：IGT人群（拜唐苹®：唯一的IGT用药）2型糖尿病配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病《药物临床信息参考》2004四川科学技术出版社48第四十八页，共70页。阿卡波糖：注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：拜唐苹®可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢49第四十九页，共70页。饮食结构以碳水化合物为主中国人饮食结构特点50第五十页，共70页。中国城市居民碳水化合物供能占47%蛋白质18%脂类35%碳水化合物47%2002年中国居民营养调查51第五十一页，共70页。我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中国日本英国美国精制糖淀粉52第五十二页，共70页。中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂1998年北京协和医院进口临床验证8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治疗前治疗4周后治疗8周后HbA1c53第五十三页，共70页。拜唐苹®

中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点拜唐苹®——目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于拜唐苹®特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克服低血糖，提高达标率54第五十四页，共70页。拜唐苹上市后监测随访5年DataonfileBayerhealthcareLtd,2003中国上市10年来无相关严重不良反应记录(%)95.193.997.395.8020406080100总有效率总依从性总耐受性总满意率55第五十五页，共70页。*HbA1c治疗前治疗后6个月拜唐苹®尤其适合中国人摄入碳水化合物热卡/总热卡>50%患者疗效最好

HbA1c

降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-64656第五十六页，共70页。拜唐苹®降低餐后血糖，

延缓动脉粥样硬化进展改善内皮功能降低颈动脉内中膜厚度（IMT）降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物－纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反应蛋白,

NFkB:核因子

kappa-B,

PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂

157第五十七页，共70页。Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20*与2型糖尿病安慰剂＋试验餐组相比，时间（分钟）**0510152025303540450120240前臂血流(ml/min100ml)正常对照：安慰剂＋试验餐2型糖尿病：安慰剂＋试验餐2型糖尿病：拜唐苹®＋试验餐拜唐苹改善血管内皮功能58第五十八页，共70页。拜唐苹®延缓IGT人群

颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展HanefeldM,etal.Stroke2004;35:1073–78↓约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度(mm)试验结束拜唐苹®组

n=66

p=0.027vs安慰剂组安慰剂组

n=66每年颈动脉IMT增加厚度

随访3.9年59第五十九页，共70页。治疗3月后治疗前01234纤溶酶原水平(g/L)饮食组n=20拜唐苹®组n=20ShinodaY.InternationalAcarboseWorkshop,Kyoto,2005.拜唐苹®降低IGT人群纤溶酶原水平60第六十页，共70页。拜唐苹®降低糖尿病患者血栓素水平CerielloA,etal.Diabetologia1996;39:469–73.D-二聚物(g/L)4.0 0 60 120 180 240时间(分)拜唐苹®(n=17)安慰剂(n=17)p<0.01Acarbose(n=17)血栓素片段1+2(nmol/L)3.00.6 0 60 120 180 240时间(分)安慰剂(n=17)p<0.05拜唐苹®(n=17)61第六十一页，共70页。拜唐苹®降低IGT人群PAI-1水平ShinodaY.InternationalAcarboseWorkshop,Kyoto,2005.治疗3月后治疗前饮食组n=20拜唐苹®组n=2002040608009:0017:00治疗当日时间PAI-1水平

(ng/mL)09:0017:00p<0.0562第六十二页，共70页。LuJM,etal.ChinJEndocrinolMetab2003;19:254–6.

WangXL,etal.EASD2003[abstract1634].与安慰剂组相比*p<0.01

治疗16周后治疗前4.95.05.4安慰剂n=30阿卡波糖n=30CRP水平(mg/L)拜唐苹®降低IGT人群血清hs-CRP水平63第六十三页，共70页。RudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638

0-50-100-1