新药研发信息的获取与利用侯钰4

新药研发信息的获取与利用药智网首席科学家河北科技大学教授侯钰

第一页，共九十页。前言：不同的研发目标有不同的信息需求第二页，共九十页。前言：不同的研发阶段产生不同的药学信息第三页，共九十页。目录FDA药品信息的加工与整合1在研新药信息的获取与利用2上市新药信息的获取与利用3畅销药品信息的获取与利用4DMF注册信息的获取与利用5第四页，共九十页。FDA药品信息的加工与整合1第五页，共九十页。共16项FDA药物批准信息及数据库目录页第六页，共九十页。FDA药物批准信息及数据库：重点第七页，共九十页。FDA药物批准信息及数据库：解析第八页，共九十页。FDA药物批准信息及数据库：解析DMFDrugMasterFile（药品管理文档）DMF注册是美国FDA在非专利药上市审批程序中的一个不可缺少的重要环节。IISInactiveIngredientSearch通过该数据系统可以检索到已经上市的药品中所用到的全部非活性组分（药用辅料）。SRSSubstanceRegistrationSystem至去年底能提供95,404种物质的信息及其UNII（UniqueIngredientIdentifier）编码。第九页，共九十页。1.NME&BLA第十页，共九十页。第十一页，共九十页。2.OrangeBook(ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations)第十二页，共九十页。3.Drugs@FDASearch

第十三页，共九十页。检索例：

以aripiprazole为ActiveIngredient第十四页，共九十页。检索例：

以aripiprazole为ActiveIngredient第十五页，共九十页。4.NationalDrugCodeDirectorySearch第十六页，共九十页。2018/3/21记录数535检索例：FinishedProducts/NonproprietaryName/Aripiprazole第十七页，共九十页。4.NationalDrugCodeDirectorySearch第十八页，共九十页。2018/3/21记录数82检索例：UnfinishedProducts/NonproprietaryName/Aripiprazole第十九页，共九十页。5.InactiveIngredientSearchforApprovedDrugProducts第二十页，共九十页。检索例：

以Histidine

为例的检索结果第二十一页，共九十页。6.DrugMasterFiles(DMFs)第二十二页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索框内输入检索操作符检索功能相当于Diazepam(automatic)Diazepam*DiazepamstartswithDiazepam*DiazepamequalsDiazepamDiazepamEndswith*DiazepamDiazepamcontains*Diazepam*50-00-0|50-01-1|50-02-2Inlist50-00-0or50-01-1or50-02-2第二十三页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索结果第二十四页，共九十页。137.SubstanceRegistrationSystem检索结果的扩展第二十五页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索结果的扩展第二十六页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索结果的扩展第二十七页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索结果的扩展第二十八页，共九十页。7.SubstanceRegistrationSystem检索结果的扩展第二十九页，共九十页。ChemIDplus,DrugPortal,PubChem,ITIS,NCBI,NCIt,PLANTS...FDA药品信息的加工与整合：小结UniqueIngredientIdentifiersSubstanceRegistrationSystemOrangeBookDMFDrugs@FDANDCDirectoryNME&BLAIIS第三十页，共九十页。在研新药信息的获取与利用2目的为原创药物的开发提供借鉴；为MeToo药寻找作用靶点和类似结构；为专利许可贸易寻求机会。第三十一页，共九十页。新药研发的成功率不超过万分之二第三十二页，共九十页。企业关注新药研发的起始节点不易过早第三十三页，共九十页。在研新药信息源头线索:USAN和INN向本国药典委员会或其他相应机构提交本国药品通用名称的注册申请。由该机构定期或随时把审定的药品通用名称公布。例如，美国药典委员会网站会随时公布审定的美国药品通用名称（USAN）。新药研发机构向WHO提交国际药品通用名称的注册申请。由WHO在其《药物信息》网站上每年两表公布各药物研发机构推荐的新药p-INN（推荐INN），并且每年两表颁布经审定后的r-INN（建议INN）。第三十四页，共九十页。USAN的来源：UnitedStatesAdoptedName(USAN)DrugFinder*/relevant/1/第三十五页，共九十页。USAN的来源：UnitedStatesAdoptedName(USAN)DrugFinder*/relevant/1/第三十六页，共九十页。INN的来源之一：WHODrugInformation第三十七页，共九十页。INN的来源之二：SearchINNLists第三十八页，共九十页。INN的来源之二：SearchINN第三十九页，共九十页。第四十页，共九十页。在研新药的关注点及其信息来源第四十一页，共九十页。JournalsontheWeb,PROUSSCIENCE

这组期刊专门刊载药物研发工作需要的重要信息。原为ProusScience公司出版的印刷本期刊，自1998年始转换为网络版电子期刊，2010年被并购至ThomsonReuters旗下，成为其LifeSciences数据系统的重要组成部分。DrugsofToday

和DrugsoftheFuture

延续刊出至今，后3种期刊2010年已停办。第四十二页，共九十页。JournalsontheWeb,PROUSSCIENCEDrugsofToday同名印刷版期刊创刊于1965年，月刊，1998年转换为电子版网络期刊，至今。是专门刊载最新批准及上市新药的专论（monographs）及综述（reviews）文章的国际期刊。主要栏目有MONOGRAPHS，REVIEWS，MEETINGREPORTS等。DrugsoftheFuture同名印刷版期刊创刊于1976年，月刊，1998年转换为电子版网络期刊，至今。是一种国际领先的生物医学研究杂志，发表涉及化学、生物学、药理学、基因组学和医学多个领域的综合性专题的论文，助力科研人员解决药物的设计、

发现和开发，靶点的识别与确认，以及对于常见病和罕见病的治疗方法的临床前和临床研究等问题。该刊的专论（monographs）刊载有关在研新化合物的综合信息，包括合成方法、临床前药理学、药代动力学和代谢、用药安全、临床研究以及药物相互作用等。此外该刊还发表各种专题的述评文章和会议报告。主要栏目有有MONOGRAPHS，REVIEWARTICLE，DRUGLINE，MEETINGREPORTS等。有关Vilazodone

的DOT

专论

DOF

专论第四十三页，共九十页。JournalsontheWeb,PROUSSCIENCEDrugDataReport该刊同名印刷版期刊创刊于1979年，月刊，1998年转换为电子版网络期刊，2010年停刊。该刊每年汇总约1万种生物活性化合物的信息，包括化学结构及其初步药物研究结果。信息来源于最新专利和生物医学会议文献，均经过适当的验证，并按作用机理进行分类。MethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology印刷版创刊于1979年，月刊，1998年转换为电子版网络期刊，2010年停刊。该刊以发表科研原始论文为主，涉及评价新方法和新技术的最新成果。该刊还发表反映在实验和临床药理学方面最新进展的综述文章。DrugNews&Perspectives印刷版创刊于1988年，月刊，1998年转换为电子版网络期刊，2010年停刊。专为制药行业高层管理人员、科研人员、监管机构和学术界人士所设计的一种同行评议期刊。文章题目广泛涉及新药研发、分子医学等领域，还涉及新药发现新闻、研究进展、治疗效果，每月定期报道新的分子实体、新药批准和上市信息以及热点问题评介。第四十四页，共九十页。在研新药信息的获取和利用：小结获取在研药物信息的检索关键词以临床试验编号、USAN或INN为主。早期临床试验信息需要依赖临床试验编号来获取。原始专利的检索需另辟蹊径。关注尚无USAN或INN的新药，意义不大。USAN通常会早于INN。只要随时跟踪浏览USAN表和INN表，就能覆盖全世界90%以上的在研新药品种。早期同一药物的USAN和INN有时会有拼写方面的差异，近年来两者越来越趋于一致。只是在双词药名中的第二词还存在一些差异，如，甲磺酸加贝酯，USAN中用Gabexatemesylate，而INN中用Gabexatemesilate。（附：INN-USAN-CADN对照表）考虑ThomsonReuters，LifeSciences

与DOT及DOF

的性价比第四十五页，共九十页。在研新药信息的获取和利用：以DZ-2384为例第四十六页，共九十页。网络搜索和论文检索2，用DZ-2384作为关键词，进行期刊论文检索：查到多篇英文论文，如1，ElectrolyticMacrocyclizations:ScalableSynthesisofaDiazonamide-BasedDrugDevelopmentCandidate,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4818–4822

（合成方法与结构测定）2，

SupportingInformation,

（论文1的支持信息）3，SynthesisofDZ-2384，Angew.Synfacts01072015,11(7),0681

（论文1的摘要报道）4，ThesyntheticdiazonamideDZ-2384hasdistincteffectsonmicrotubulecurvatureanddynamicswithoutneurotoxicity,ScienceTranslationalMedicine16Nov2016:Vol.8,Issue365,pp.365ra159

（药理研究）5，SUPPLEMENTARYMATERIALS，（论文4的补充资料）6，FullwwPDBX-rayStructureValidationReport：DZ-2384tubulincomplex

（作用靶点研究）第四十七页，共九十页。检索线索的进一步扩展和查询第四十八页，共九十页。查询结果汇总：药物基本信息试验编号DZ-2384，PP1-2206，71E化学名称(2S)-N-[(5S,8S,13aR,18bS)-5-(1,1-Dimethylethyl)-17-fluoro-6,7,8,9,13a,14-hexahydro-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxazolyl]-7-oxo-1,4-epoxy-10,12-etheno-5H-[1,4]diazacyclotridecino[7',8':3,4]furo[2,3-b]indol-8-yl]-2-hydroxy-3-methyl-butanamide结

构

式CAS登记号1403850-91-8分

子

式C34H36FN5O7分

子

量645.677药物类别抗肿瘤药>有丝分裂抑制剂第四十九页，共九十页。专利保护信息的获取由前页论文1的参考文献[14]得到DZ-2384的原始专利为US8,592,469B2。由标准品供应2网页得到DZ-2384的专利US20120270841A1

20121025。用如上初始线索进行EPO专利检索，得到一组同族专利共14项，上述两项均列在其中。第五十页，共九十页。专利保护信息的获取第五十一页，共九十页。专利保护信息的获取第五十二页，共九十页。专利保护信息的获取US2012270841,CN103582645,EP2699580,WO2012145255第五十三页，共九十页。上市新药信息的获取与利用3目的为通用名药的开发提供依据；筛选高仿或通用名药开发目标；确定开发方案。第五十四页，共九十页。上市新药信息的获取与利用药品名称CelecoxibImrecoxib化学名称4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-benzenesulfonamide3-(4-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2-one结构式分子式C17H14F3N3O2SC21H23NO3S分子量381.3766369.4827作用靶点selectivelyinhibitscyclooxygenasetype2(COX-2)药物类别Nonsteroidalantiinflammatorydrug新适应症Forreducingthenumberofadenomatouscolorectalpolypsinfamilialdenomatouspolyposis(FAP)asanadjuncttousualcare.在治疗家族性的腺瘤性息肉病（FAP）时，作为常规治疗的辅助手段，用于减少腺瘤性结直肠息肉的发生。

？上市公司GDSEARLE（1998）江苏恒瑞（2011）第五十五页，共九十页。上市新药信息的关注要点销售业绩基本信息上市情况DMF注册专利保护合成路线伴随这个检索过程，可以获取大量的原始文献线索及其文本，如药典标准、药品说明书、专利文献、临床试验报告、专论综述等。ProductInformation产品信息PrescribingInformation处方信息Labels标签PackageInsert包装插入第五十六页，共九十页。535美国FDA上市新药信息来源2117535+82以aripiprazole为关键词的检索结果（2018/3/21记录数）第五十七页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源EMA：通过集中审批程序（CP），经欧盟药品管理局批准上市的药品。欧盟上市新药HMA：通过相互认可程序（MRP）在欧盟部分成员国批准上市的药品。第五十八页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

HMA第五十九页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

HMA第六十页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

HMA第六十一页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

HMA第六十二页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

EMA第六十三页，共九十页。欧盟区上市新药信息来源：

EMA第六十四页，共九十页。44第六十五页，共九十页。已上市药物信息的获取与利用：例外欲查找“米屈肼”的药典标准。已知该药品只在俄罗斯、土耳其、印度、乌克兰、罗马尼亚等东欧国家上市（在美国和日本都没有上市），上市时间在2000年左右。米屈肼的英文名称为Mildronate，用该名称检索无果。但查到了Mildronate的同义词Meldonium（美度胺），两者指的是统一种药，

Meldonium才是其准确的INN名称。用Meldonium进行检索，得到该药品的英国药典和欧洲药典标准。EMA上市新药信息CDERFDA第六十六页，共九十页。畅销药品信息的获取与利用4第六十七页，共九十页。畅销药品信息来源之一:DrugTopicsDrugTopics,一种网络版电子期刊

12期/年，每年的第3期左右，刊出上一年度的美国药品销售TOP200数据，共4个TOP200表：

Top200brandeddrugsbytotalprescriptions

Top200brandeddrugsbyretaildollars

Top200genericdrugsbytotalprescriptions

Top200genericdrugsbyretaildollarsEMA第六十八页，共九十页。畅销药品信息来源之二:Drugs.ComEMA第六十九页，共九十页。畅销药品信息来源之三：

NjardarsonGroupNjardarsonGroup(TheUniversityofArizona),Top200Drugs挂图：

Top200PharmaceuticalProductsbyPrescriptionin2016

Top200PharmaceuticalProductsbyRetailSalesin2016

Top200PharmaceuticalProductsbyRetailSalesin2015

Top100USPharmaceuticalProductsin2013

Top200PharmaceuticalProductsbyUSRetailSalesin2012

Top200PharmaceuticalProductsbyUSPrescriptionsin2012

Top200PharmaceuticalProductsbyUSRetailSalesin2011

Top200PharmaceuticalProductsbyTotalUSPrescriptionsin2011

Top200BrandNameDrugsbyTotalUSPrescriptionsin2010

Top200BrandNameDrugsbyUSRetailSalesin2010

Top200PharmaceuticalProductsbyWorldwideSalesin2009

Top200PharmaceuticalProductsbyWorldwideSalesin2008

Top200Brand-NameDrugsbyRetailDollarsin2008

Top200GenericDrugsbyRetailDollarsin2008

Top200Brand-NameDrugsbyRetailDollarsin2007

Top200GenericDrugsbyRetailDollarsin2007

Top200Brand-NameDrugsbyRetailDollarsin2006

Top200GenericDrugsbyRetailDollarsin2006

原始数据来自DrugTopics和PharmacompassEMA第七十页，共九十页。附：DISEASEFOCUSEDPHARMACEUTICALPOSTERS

Anti-InfectiveDrugPoster

CardiovascularSystemDrugPoster

NervousSystemDrugPoster

SensoryOrganDrugPoster

DermatologicalDrugPoster

OncologicalDrugPoster

RespiratorySystemDrugPoster

Musculo-SkeletalDrugPoster

Genito-UrinaryandSexHormoneDrugPoster

EndocrineSystemDrugPoster

BloodandBloodFormingOrgansPoster

AlimentaryTractandMetabolismDrugPoster

FluorinatedPharmaceuticals

SulfurContainingPharmaceuticals

ChlorineContainingPharmaceuticals

EMA第七十一页，共九十页。畅销药品信息来源之四：

ClinCalcDrugStatsDatabasetheClinCalcDrugStatsDatabase,TheTop200DrugList

EMA第七十二页，共九十页。畅销药品信息来源之四：

ClinCalcDrugStatsDatabaseEMA第七十三页，共九十页。畅销药品信息来源之四：

ClinCalcDrugStatsDatabaseEMA第七十四页，共九十页。DMF注册信息的获取与利用5第七十五页，共九十页。DMF注册信息的获取与利用DrugMasterFile

药品管理文档DMF注册是美国FDA在非专利药上市审批程序中不可缺少的一个重要环节。数据原始来源：

FDA网站数据更新频率：每季度更新一次数据提供形式：以.txt和.xls格式两种文件提供FDA网站上只提供原始数据，但无可供检索使用的数据库第七十六页，共九十页。DMF注册信息的另一个来源：Pharmacompass第七十七页，共九十页。DMF注册信息的另一个来源：Pharmacompass第七十八页，共九十页。DMF注册信息的获取与利用从事信息服务的IT企业非专利药制剂企业原料药企业中间体企业进行调研和分析的数据来源寻求原料药供应商发现和了解竞争对手为自己的产品找下游用户第七十九页，共九十页。DMF数据库检索的用途，例1【英文品名】aripiprazole【中文译名】阿立哌唑【商标名称】Abilify（安立复）【化学表述】7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril【CA登记号】[129722-12-9]【分

子

式】C23H27Cl2N3O2【品种类别】神经系统>抗精神病药【ATC编码】N05AX12【销售情况】【专利保护】2006200720082009201020112012201320142015201624151265421186514.1717.8223.7239.9945.5251.9458.7062.9462.9346.4312.86美国专利号原专利权到期日延长上市批准日延长专利权到期日US50065282009.10.205年2002.11.152014.10.20第八十页，共九十页。DMF数据库检索的用途，例1