阿片类药物在全身麻醉中的应用

阿片类药物在全身麻醉中的应用第1页/共43页简介奥诺美：盐酸羟考酮的商品名介绍内容羟考酮的药理特性羟考酮的Ⅲ期注册临床试验结果第2页/共43页羟考酮的理化特性阿片生物碱“蒂巴因”的半合成产品，1917年使用无色、无味的结晶，其盐酸盐溶于水脂溶性和吗啡相当脂溶性显著低于芬太尼血浆蛋白结合主要结合于白蛋白血浆蛋白结合率约为40%–50%（吗啡约为38%）第3页/共43页羟考酮的药代动力学1代谢途径N-脱甲基：Noroxycodone（>50%）O-脱甲基：Oxymorphone（11%）6-ketoreduction：Oxycodol（<10%）Oxymorphone

受体的亲和力是母体药的10–40倍血药浓度较低脂溶性比羟考酮更低，因此很难被CNS摄取在羟考酮的镇痛中不发挥主要作用第4页/共43页HN-脱甲基>50%CYP3A4/5O-脱甲基（11%）CYP2D66-keto还原<10%N-脱甲基CYP3A4/5O-脱甲基CYP2D6第5页/共43页羟考酮的药代动力学2去甲基化代谢产物进一步生物转化6-ketoreduction和葡萄糖醛酸结合排泄NoroxycodoneisexcretedintheurineasafreeformOxymorphoneismainlyexcretedinaconjugatedform羟考酮约有8–14%以原型经肾脏排出第6页/共43页DataobtainedfromOXI1202Dataonfile.Studycode:OXI1202.静脉注射后羟考酮代谢产物的血浆浓度第7页/共43页与羟考酮药代相关的信息肾功能障碍羟考酮及其代谢产物的排泄受损，清除率减小，分布容积增大终末期肾衰病人应减量如需要使用多剂量时应加强随访肝功能障碍肝功能显著影响羟考酮的药代和药效肝功能障碍病人清除率减小，分布容积增大终末期肝功能衰竭病人半衰期可长达12小时羟考酮药效明显增强，副作用增多第8页/共43页羟考酮的药代动力学3催化甲基化的酶N-demethylation：CYP3A4/5O-demethylation：CYP2D6CYP2D6的遗传多态性poor,intermediate,extensiveandultrarapidmetabolizers高加索人种CYP2D6的基因比例Poor(5%-10%),intermediate(10%-15%),extensive(65%-80%),ultrarapid(5%-10%)第9页/共43页羟考酮的药代动力学4分布容积：2-3L/kg清除率：0.7-0.8L/min消除半衰期（t1/2）静脉注射：2-3h口服速释胶囊：3h口服控释片剂：4-5h第10页/共43页羟考酮的药效动力学作用机制,和受体激动剂，镇痛作用：和受体与受体亲和力小于吗啡与和受体亲和力小于受体亲和力适应证用于治疗中、重度慢性疼痛和术后疼痛剂型：缓释片、速释胶囊和针剂给药途径广泛：静脉、肌肉、皮下、黏膜、鼻内和口服等第11页/共43页羟考酮的药效动力学镇痛强度在浅表和矫形手术羟考酮静脉注射镇痛强度与吗啡相当在腹腔内手术镇痛需要量低于吗啡，提示内脏痛疗效更好起效时间约2–3min达峰时间约5min第12页/共43页哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.SorooriZZ,etal.JRMS.2006;11(5):292-296.3.TveitaT,etal.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注

13地佐辛(i.v.)115-30羟考酮起效迅速，与芬太尼相当第13页/共43页Dataonfile.Studycode:OXI1202.AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z

：终末期半衰期参数静注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时)0.080.50.51t1/2z(小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时第14页/共43页研究目的：比较羟考酮、吗啡对内脏痛的作用研究分组：羟考酮组、吗啡组和安慰剂组疼痛类型：机械刺激、热刺激和电刺激刺激部位：皮肤、肌肉和内脏（食管）第15页/共43页食管刺激装置第16页/共43页食管热刺激：吗啡和羟考酮的比较第17页/共43页食管压力刺激：吗啡对比羟考酮morphinewasbetterthanplacebo,andthatoxycodonewassuperiortobothmorphineandplacebointheattenuationofmechanicalvisceralpain(P<0.05,SNK).第18页/共43页结论对皮肤和肌肉疼痛，吗啡和的羟考酮镇痛效果相当羟考酮对内脏痛的镇痛效果优于吗啡第19页/共43页腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛(PCIA)的比较：羟考酮vs.吗啡LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第20页/共43页研究设计筛选与入组纳入标准：成年女性，ASA(美国麻醉医师协会)I-II级，18-70岁，99例行腹腔镜下筋膜内子宫切除术或全切术者排除标准：常规使用扑热息痛、非甾体抗炎药、皮质类固醇、催吐药或阿片类药物研究方法随机双盲研究，患者分为羟考酮组(n=49)和吗啡组(n=50)，均于手术结束前10-15分钟分别静脉注射0.07mg/kg羟考酮或吗啡，术后24小时内接受PCA(患者自控镇痛)治疗，单次剂量为0.015mg/kg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟评估主要疗效指标：手术后30分钟、1、2、3、4、24小时累计阿片类药物用量次要疗效指标：采用VAS评分在静息状态、咳嗽时及术后30分钟、1、2、3、4和24小时进行疼痛评分（0-100mm）术后恶心或呕吐，瘙痒与镇静的发生情况第21页/共43页羟考酮组累计用药剂量显著低于吗啡组*P=0.001羟考酮(n=46)吗啡(n=45)22.0±13.113.3±10.4*LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第22页/共43页羟考酮组术后静息VAS评分低于吗啡组***P=0.037羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第23页/共43页羟考酮组术后0.5-1小时咳嗽VAS评分低于吗啡组***P=0.006羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第24页/共43页羟考酮组术后总体镇静程度显著小于吗啡组P=0.006镇静评分标准：0分：清醒；1分：轻度镇静，偶尔闭眼；2分：中度镇静，能够交谈；3分：重度镇静，能被轻轻摇醒；4分：重度镇静，不能被轻轻摇醒羟考酮(n=46)吗啡(n=45)第25页/共43页研究结论与吗啡组相比，羟考酮组术后24小时累计用药量更少有效缓解内脏痛术后镇静程度较小第26页/共43页腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛羟考酮vs.芬太尼Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第27页/共43页研究设计筛选与入组纳入标准：年龄18岁以上(n=78)；ASA(美国麻醉医师协会)

I/II级；有症状、影响生活的胆结石或胆囊息肉；择期行LC(腹腔镜下胆囊切除术)者排除标准：研究用药耐药者；近期服用单胺氧化酶抑制剂者；术中转为开腹手术者研究设计患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组(n=39)手术结束时两组患者分别静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100g；在PACU(麻醉后恢复室)中，中度疼痛者(数字疼痛评分NRS：3~5分)静脉注射羟考酮5mg或芬太尼50g，重度疼痛者(NRS>5分)静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100g评估主要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况第28页/共43页羟考酮组总体疼痛显著低于芬太尼组NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛第29页/共43页NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛羟考酮组腹痛程度显著低于芬太尼组第30页/共43页研究结论当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效羟考酮组不良反应发生情况与芬太尼组相比虽无显著性差异，但有增高趋势，提示羟考酮和芬太尼100:1也许并非是等效剂量第31页/共43页申办方：萌蒂(中国)制药有限公司参加单位：北京大学第一医院 北京友谊医院 复旦大学中山医院 上海交通大学医学院附属仁济医院 中国人民解放军第四军医大学西京医院统计单位：北京大学临床研究所许幸,等.盐酸羟考酮注射液用于全麻患者术后镇痛的有效性和安全性：前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照临床研究.中华麻醉学杂志.2013;33(3):269-274.文章作者：许幸吴新民薛张纲王祥瑞熊利泽田鸣姚晨盐酸羟考酮注射液的III期注册临床试验第32页/共43页入选病人入选标准年龄18-65岁、ASAI和II级、240例行择期全麻上腹部手术（肝、胆、脾、胃、肾、结肠手术）和骨科手术，在手术后有急性疼痛的患者排除标准有慢性疼痛长期使用镇痛药或精神系统药物（包括阿片、NSAIDs、镇静药、抗抑郁药）、酒精滥用者、术前肝、肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）严重异常、既往有高血压病史（收缩压≥180mmHg；舒张压≥110mmHg）、患有食道返流症、在术前24h使用了镇静药、镇吐药和抗搔痒药物以及孕妇或产妇第33页/共43页研究方案给药方案羟考酮:吗啡＝1:1背景剂量：0.5mg/hrBolus：1mg锁定时间：5min补救药物：哌替啶50mgi.m.观察指标VAS评分48小时药量，补救药物用量和发生频率不良反应统计第34页/共43页术后静息VAS评分静息时VAS评分****P＞0.05第35页/共43页咳嗽时VAS评分****P＞0.05许幸,等.盐酸羟考酮注射液用于全麻患者术后镇痛的有效性和安全性：前瞻性、随