二章药物代谢动力学课件

2023/5/41第一页，共85页。第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式

脂溶扩散三种方式滤过载体转运2023/5/42第二页，共85页。2023/5/43第三页，共85页。脂溶扩散

a、脂溶性扩散是药物在体内跨膜转运的主要形式。

b、离子障（iontrapping）对脂溶扩散的影响。弱酸性药：HAH++A-分子型药离子型药HO-H+2023/5/44第四页，共85页。经Handerson-Hasselbalch公式推导得；10PH-PKa=[A-][HA]PH值数学值增减，[A-]/[HA]比值以指数值变化。（推导过程见P5）2023/5/45第五页，共85页。例如：某药，环境PH值为时；10-2=[A-][HA]即；[A-][HA]环境PH值变为时；10-1=[A-][HA]即；[A-][HA]2023/5/46第六页，共85页。弱酸性药，在酸性条件，HAA-

脂溶扩散弱酸性药，在碱性条件，HAA-

脂溶扩散结论2023/5/47第七页，共85页。弱碱性药：B+H+分子型药离子型药

结论：弱碱性药在碱性条件下，B

弱碱性药在酸性条件下，B10PKa-PH=[BH+][B]BH+推导得：BH+脂溶扩散BH+脂溶扩散H+HO-2023/5/48第八页，共85页。2023/5/49第九页，共85页。

影响因素：a、膜两侧浓度差（与血流量有关）

b、通过面积

c、通透系数（药物分子脂溶度）

d、通透膜的厚度二、影响药物通透细胞膜的因素通透量（单位时间分子数）＝（C1—C2）×面积×通透系数厚度成正比成反比2023/5/410第十页，共85页。第二节药物的体内过程吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）2023/5/411第十一页，共85页。一、吸收定义：药物从用药部位进入血液循环的过程。二、给药途径及吸收部位

(一)口服给药

1、吸收部位口服药物胃、肠道粘膜下血管吸收进入血液循环经2023/5/412第十二页，共85页。2、影响吸收因素胃肠道状态：胃肠道蠕动度；胃内容物量；胃内容物理化性质；(2)

胃肠道PH值：离子障作用影响吸收。(3)

胃肠道分泌的酸和酶：使药物吸收前分解灭活。如；青霉素、胰岛素。(4)

首关消除（firstpasselimination）：2023/5/413第十三页，共85页。

首关消除概念：

胃肠道吸收入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药物被肝脏灭活代谢，使进入体循环的药量减少（肠壁细胞、肺也是首关消除器官）。首关消除意义：1、首关消除高的药物不宜口服给药。

2、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注意代谢物的毒性）。2023/5/414第十四页，共85页。（二）舌下直肠给药

1、吸收部位：舌下、直肠粘膜下血管吸收。

2、给药方式：舌下含化；栓剂或灌肠；

3、首关消除情况：舌下给药无首关消除直肠给药50%药量可绕过肝脏2023/5/415第十五页，共85页。

（三）吸入给药1、吸收部位气态药物经肺泡毛细血管吸收进入血液循环。

2、给药方式气雾吸入，吸收迅速，起效快。2023/5/416第十六页，共85页。（四）皮下肌肉注射给药1、吸收部位：药液注射到皮下、肌肉组织皮下、肌肉组织血管吸收进入血液循环。

2、给药方式：皮下注射（sc）；肌肉注射（im）；2023/5/417第十七页，共85页。

附：静脉给药方式：静脉注射（iv）；静脉滴注（v/gtt）；

特点：a.静脉给药起效最快，适用急、重症病例。

b.静脉给药有无吸收过程？附：各种给药方式起效快慢顺序静脉给药＞吸入给药＞皮下、肌肉注射给药＞舌下、直肠＞口服2023/5/418第十八页，共85页。（五）局部用药局部作用：

药物在用药部位（吸收前）产生的药物效应。如；皮肤、眼、鼻局部用药。吸收作用（全身作用）：

药物吸收后经转运分布到效应器官产生的药物效应。2023/5/419第十九页，共85页。一、分布的基本概念药物吸收后经血液循环转运到效应器官的过程。二、与临床的关系效应器官药物浓度与作用强度成正比，因此;

起效快起效慢分布快分布慢作用强作用弱2023/5/420第二十页，共85页。三、影响分布的因素1、血浆蛋白结合率药物进入血液均可与血浆蛋白质不同程度地结合形成结合型药物；DD+PDPD—freedrug.P—ProteinDP—bounddurg

组织

血液2023/5/421第二十一页，共85页。决定血浆蛋白结合率的因素：a.药物与血浆蛋白的亲和力—KD（解离常数）b.血浆蛋白总量——Prc.游离型药物浓度——[D]DP=[D]KD+[D]·[Pr]2023/5/422第二十二页，共85页。结合型药物的特性：a、药理活性暂时消失（DP不能跨膜转运）；

b、DP不被消除（P是自身物质）；

c、DP系可逆性结合（当D时DP解离释放出D）；

d、存在竞争性置换作用（血浆蛋白结合特异性低）；问题：血浆蛋白结合率高的药物;

分布（快、慢）？起效（快、慢）？作用（强、弱）？作用时间（长、短）？2023/5/423第二十三页，共85页。2、器官血流量

血流量大的组织、器官分布快、多，如：脑（70ml/min·100g）血流量小的组织、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布概念：分布后期血流量大的组织器官中药物向血流量小的组织转移。2023/5/424第二十四页，共85页。3、体内屏障：1）血脑屏障(blood-brainbarrier)Cap壁N胶质细胞2023/5/425第二十五页，共85页。血脑屏障与分布的关系：A：脂溶性药物可通过B•B•BB：水溶性药物不易通过B•B•BC：结合型药物不易通过B•B•B※注：炎症可改变血脑屏障的通透性（如脑膜炎时青霉素可通过）。2023/5/426第二十六页，共85页。2）胎盘屏障(placentabarrier)

组成；胎盘绒毛膜与子宫血窦之间的屏障。特点；胎盘屏障与一般毛细血管通透性相似，因此孕妇禁用引起胎儿畸型及对胎儿有毒性的药物。3）血眼屏障（blood-eyebarrier)：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的分布较少，故眼部药物以局部应用为好。2023/5/427第二十七页，共85页。

H++A-H+HAHAH++A-OH-细胞血管4、体液PH值：2023/5/428第二十八页，共85页。结论：

1）弱酸性药物细胞外液浓度较高。

2）弱碱性药物细胞内液浓度较高。讨论：

弱酸性药（巴比妥类）中毒，为了促进胞细内药物向血液转移，应碱化血液还是酸化血液？2023/5/429第二十九页，共85页。5、组织细胞对药物的亲和力

碘甲状腺氯喹肝脏钙骨骼庆大霉素角质蛋白四环素幼儿骨骼，牙釉质2023/5/430第三十页，共85页。一、代谢（生物转化）的概念即；药物在体内发生的化学变化。二、药物代谢后的结果1、药物活性消失,极性增加(多数药物):2、药物活性增强：可的松H+氢化可的松（少数）3、药物毒性增强：对硫磷O对氧磷（个别）2023/5/431第三十一页，共85页。三、药物代谢部位

1、肝脏：是最主要的药物代谢器官。

2、其它：胃肠道、肺、皮肤、肾脏。

四、药物代谢步骤

Ⅰ相反应分为

Ⅱ相反应

2023/5/432第三十二页，共85页。Ⅰ相反应：

药物

氧化、还原、水解反应

酶药物代谢产物Ⅱ相反应：

药物代谢物原型药物

结合反应

酶

药物结合物结合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸；（均为极性基团）2023/5/433第三十三页，共85页。五、药物代谢酶1、肝脏微粒体酶包括：氧化酶；还原酶；水解酶；结合酶。

2、细胞色素P-450单氧化酶系统（CYP450，肝药酶）

a、CYP450为亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。目前已发现有近1000种CYP450，与人类有关的近

50种。2023/5/434第三十四页，共85页。b、命名规则：CYP——2——C——19CYP2C19

酶蛋白家族亚家族酶个体

※CYP1,CYP2,CYP3为参与药物代谢最重要的

CYP450（参见P13）

C、

CYP450作用；主要参与药物氧化反应。反应式：DH+NADPH+H++O2DOH+H2O+NADP+2023/5/435第三十五页，共85页。2023/5/436第三十六页，共85页。3、药物代谢酶的诱导与抑制

1)药物代谢酶的诱导；

a.使药物代谢酶，活性含量的药物酶诱导剂

b.酶诱导剂可使合用底物药物代谢速率加快。问题；作用强度？(增强,减弱)

与诱导剂合用的药物作用时间？(延长，缩短)2023/5/437第三十七页，共85页。2)药物代谢酶的抑制

a.使药物代谢酶，活性含量的药物酶抑制剂

b.抑制剂可使合用底物药物代谢速率减慢。

问题；

作用强度?(增强,减弱)

与抑制剂合用的药物

作用时间?(延长，缩短)2023/5/438第三十八页，共85页。一、排泄的概念

药物（代谢产物、原型）通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。2023/5/439第三十九页，共85页。二、排泄途径(一)肾脏排泄1、肾小球滤过：除结合型药物外，均可经滤过排泄。2、肾小管主动分泌：

弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒）转运系统弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）2023/5/440第四十页，共85页。3、肾小管重吸收：

‹1›、概念：远曲小管对肾小管内药物进行重吸收。

‹2›、重吸收的动力：远曲小管管腔内外药物浓度差。

‹3›、影响重吸收的因素；

a、药物脂溶性大小。

b、管腔液PH值。2023/5/441第四十一页，共85页。2023/5/442第四十二页，共85页。（二）消化道排泄：

1、胆汁排泄：2、胃肠道排泄：胃肠道粘膜下血管内药物向胃肠腔内扩散。

药物随胆汁经胆总管开口排入十二指肠。肝肠循环：肝肠问题：a、肠肝循环使药物作用时间？（延长，缩短）

b、胆汁引流药物作用时间？（延长，缩短）2023/5/443第四十三页，共85页。（三）其它排泄途径：

1）乳汁排泄：多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。

2）肺排泄：挥发性或气体药物。

3）唾液排泄：

4）汗腺排泄：Br-、I-可经汗腺排泄。2023/5/444第四十四页，共85页。第三节房室模型一、房室模型概念：按药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）以数学方法分析药物在体内的动态过程。二、一室模型；将机体视作一个整体，给药后体内药物瞬间在各部位达到平衡（血液浓度与全身各组织器官之间达平衡）。2023/5/445第四十五页，共85页。药物消除logCT

一室模型

一室模型时-量曲线2023/5/446第四十六页，共85页。三、二室模型a、中央室：某些部位药物浓度可与血液浓度迅速达到平衡（如；血流丰富的组织）。b、周边室：某些部位需延迟后才能与血液浓度达到平衡（如；血流量较小的组织）。2023/5/447第四十七页，共85页。2023/5/448第四十八页，共85页。2023/5/449第四十九页，共85页。第四节药物消除动力学药物消除类型：一级消除动力学（恒比消除）；

零级消除动力学（恒量消除）；

dcdt=-KCn

n=0dcdt=-KCnn=1药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。

药物消除=分布+代谢+排泄2023/5/450第五十页，共85页。一、一级消除动力学概念：以原血浆药物浓度（药量）为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为10%h-1。10090811091h1h1h特点：1、单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能力未达饱和）。2001h1h20181802023/5/451第五十一页，共85页。2、时量曲线特征：dcdt=-KC积分得：Ct=C0e-kettcTlgc用对数表示：lgCt=-Ket+lgC02023/5/452第五十二页，共85页。二、零级消除动力学概念；

血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。例：某药按10mgh-1消除。1001h10901h108010701h2023/5/453第五十三页，共85页。1、消除能力达到饱和，按Vmax进行消除（与C无关）。2、时量曲线特征：特点=-Kdc积分得：

Ct=-Kt+C0dtct2023/5/454第五十四页，共85页。

二种消除动力学的关系：

a、治疗剂量时多数药物按一级消除动力学消除；

b、药量过大，超过机体最大消除能力则按零级消除动学消除；

c、当药物消除至Vmax以下，则转为一级动力学消除；零级一级tＣVmax2023/5/455第五十五页，共85页。混合消除动力学方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt=-Vmax·CKm+C

Km—米氏常数当Km＞＞C时；dcdt=-Vmax·CKm=Ke·C当C＞＞Km时；dcdt=-VmaxVmax—消大除速率2023/5/456第五十六页，共85页。第五节体内药物的时间—药量关系

（时—量关系）

即；血浆药物浓度随时间变化的规律。2023/5/457第五十七页，共85页。一、一次给药的时-量曲线下面积（AUC)AreaConcentrationCurveTcAUC2023/5/458第五十八页，共85页。2023/5/459第五十九页，共85页。

AUC大小反映；药物进入血液循环的总量。AUC的计算方法：

1、AUC0∞=A—分布相时量曲线截距—分布速率常数B—消除相时量曲线截距—消除相速率常数AB+2、AUC0

∞=AUC0n+Cn/2023/5/460第六十页，共85页。二、多次给药的稳态血药浓度稳态浓度（steady-stateconcentration，Css)；多次给药时，血药浓度呈现水平波动时即为稳态浓度。tc2023/5/461第六十一页，共85页。2023/5/462第六十二页，共85页。达到Css的条件；给药速度（RA）=消除速度（RE）CCCtttRA＞RERA＜RERA=RE2023/5/463第六十三页，共85页。Css的计算（平均稳态血药浓度）；Css=AUC（单剂量）Css·max计算（稳态时的峰浓度）Css·max=F·DVss×（11－e-ke）Css·min计算（稳态时的谷浓度）Css·min=Css·max×e-ke-给药间隔时间2023/5/464第六十四页，共85页。第六节药物代谢动力学重要参数

消除半衰期（half-lifetime，t1/2）一、t1/2的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间。50100T1/2Tc2023/5/465第六十五页，共85页。二、一级动力学消除t1/21、t1/2计算：t1/2=Ke（推导公式见P22）t1/2为常数，数值与Ke有关，与药物浓度无关。

－2023/5/466第六十六页，共85页。2、t1/2的实际意义：（1）t1/2是反映药物消除快慢的药动学参数；

t1/2长消除慢t1/2短消除快（2）根据t1/2确定给药间隔时间；给药间隔时间约为一个t1/2较安全、有效。（3）预测停药后药物从体内基本消除的时间；约经4～5个t1/2药物基本排除体外。2023/5/467第六十七页，共85页。2023/5/468第六十八页，共85页。（4）预测连续给药达Css的时间（约经4～5个t1/2）；c1005075150175

Ｄ＝100给药间隔期=t1/2

123456t1/2Emin2023/5/469第六十九页，共85页。三、零级动力学消除t1/2（推导公式见P22）t1/2C0K0

可见；零级动力学消除，t1/2与血浆药物初始浓度成正比，即C0（剂量）越大，t1/2越长。第七十页，共85页。

血浆清除率（plasmaclearance，CL）一、概念即；单位时间内有多少容积血浆中所含药物被机体消除。二、计算公式：

CL=

单位：ml/min

或L/hAA-体内药物总量AUC0

∞2023/5/471第七十一页，共85页。

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）一、概念：即；理论上药物在体液中分布的容积数。Vd=ACA—药物总量C—血药浓度上式可见：Vd值大分布广；Vd值小分布窄；2023/5/472第七十二页，共85页。二、Vd的计算：C0AVd=C0lgCtA—体内药物总量2023/5/473第七十三页，共85页。生物利用度（bioavailability，F）一、概念：药物进入体循环的相对量（与给药量相对）和速度。

F=100%DAA—体内药物总量D—用药量2023/5/474第七十四页，共85页。2023/5/475第七十五页，共85页。1、绝对生物利用度=

（用于药动学计算）血管外给药AUC静脉注射AUC100%TC2023/5/476第七十六页，共85页。2、相对生物利用度=（用于评比制剂质量）受试药AUC标准药AUC100%标准药受试药tc2023/5/477第七十七页，共85页。3、生物等效性（bioequivalence)

药学等同；