36-甲状腺激素及抗甲状腺药1

36-甲状腺激素及抗甲状腺药1第一页，共60页。掌握甲状腺激素、硫脲类抗甲状腺药的药理作用、机制、应用、不良反应。熟悉甲状腺激素的合成分泌与调节，作用和用途。抗甲状腺药物的分类。碘及碘化物对甲状腺功能的双向作用。了解放射性碘治疗甲亢的适应症。普萘洛尔在甲亢治疗中的意义。目的与要求第二页，共60页。Histroy第三页，共60页。Anatomy第四页，共60页。Profile甲状腺的生理功能是合成和分泌甲状腺激素，是已知惟一具有生物活性的含碘化合物。两功能：维持机体正常的代谢，促进生长发育（尤其CNS）。甲状腺激素包括：甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。

甲状腺功能减退(甲减),临床多采用甲状腺激素补充疗法。

甲状腺功能亢进(甲亢),甲状腺功能增强，激素分泌过多的高代谢症候群。治疗甲亢的药物称抗甲状腺药。第五页，共60页。Section1ThyroidHormones第六页，共60页。1915Kendall首次分离了甲状腺素（T4）1926Harington证实了T4的化学结构式1927Harington和Barger合成了T41927-1950证实甲状腺粗提物活性高于T41952Gross,Pitt-Rivers研究、纯化并合成了T3，证实T3有类似或高于T4的生物学效应I.DiscoveryofThyroidHormones第七页，共60页。Thyronine甲状腺原氨酸

Thyroxine甲状腺素

Triiodothyroxine三碘甲状腺原氨酸

Triiodothyroxine反式三碘甲状腺原氨酸

二碘和一碘甲状腺原氨酸II.CategoriesandSAR第八页，共60页。第九页，共60页。III.Synthesis,StorageandSecretion1、摄取：2、合成：3、贮存：4、释放：5、调节：第十页，共60页。一般血碘很低（0.2~0.4ug),而甲状腺中I-的浓度为血浆浓度的25倍以上，甲亢时高达250倍。逆浓度转运依赖于腺泡细胞膜上的“碘泵”主动摄取。因此，“摄碘率”是衡量甲状腺功能的指标之一。第十一页，共60页。第十二页，共60页。碘泵聚碘：主动，耗能，ATP酶激活物：TSH抑制物：SCN-、ClO4-、Br-等十字花科植物（含硫脲类抗甲状腺物质）某些药物（氰化钾、过氯酸钾、对氨水杨酸、保泰松、磺胺及硫脲类药物）第十三页，共60页。无机碘I-TPO活化活性碘MIT(T1)DIT(T2)碘化T2+T2→T4T1+T2→T3耦联TPO甲状腺球蛋白-酪氨酸残基第十四页，共60页。第十五页，共60页。3、StorageTG上形成的T3、T4以胶质的形式贮存在腺泡腔中。特点：①细胞外贮存；②量大，可供机体使用50~120天。③T3、T4的比例取决于碘的供应，正常时T4多

（4:1），缺碘时T3多（1:3），可有效利用碘。第十六页，共60页。当血中甲状腺激素水平↓↓胞吞或胞饮作用摄取胶质微粒↓与溶酶体融合、蛋白水解酶水解、与甲状腺球蛋白解离↓释放T4、T3入血↓碘甲状腺5’脱碘酶（有2种同工酶D1和D2），D1使T4脱5’碘为T3或脱5碘为rT3，受丙硫氧嘧啶的抑制第十七页，共60页。5、transport两种方式运输：游离方式运输（量很少，有活性）与血浆蛋白结合运输（无活性，可转化）

血浆蛋白三种：TBG（甲状腺激素结合球蛋白）TBPA（甲状腺素结合前蛋白）ALB（白蛋白）蛋白与T3、T4的结合程度不同，与T3结合力弱，故游离量比T4高10倍，作用快，强，短；与T4结合多，游离少，慢，弱，长久。半衰期T46-8天，T3约1天。雌激素可使TBG清除减少，使T4消除延缓（妊娠时）。第十八页，共60页。6、Regulation应激、温度变化、病理状态通过TRH影响甲状腺功能血T3、T4浓度通过负反馈调节TSH和TRH释放,TSH增加可刺激甲状腺肿大，增加T3T4合成释放。缺碘时TSH也增多①HPT轴的调节②甲状腺的自身调节③神经调节食物碘供应过多时，碘的摄取被抑制，同时T3、T4释放也被抑制而碘不足时，促进摄碘，合成释放增加交感神经使合成增加，副交感神经使合成减少第十九页，共60页。三方面维持正常生长发育促进代谢和产热提高机体对儿茶酚胺类的敏感性【药理作用】（重点）第二十页，共60页。原因：促进蛋白合成、骨骼、神经系统发育①刺激骨化中心发育，软骨骨化，促骨骼生长②促进神经元分裂，轴突树突形成，促进髓鞘和胶质细胞生长，促进脑发育缺乏时：胎儿缺乏：呆小病（克汀病）原因：母体缺碘、用抗甲状腺药等成人缺乏：甲状腺机能低下症（粘液水肿，Gull病）摄碘不足引起者：单纯性甲状腺肿大（粗脖子病、地方性甲状腺肿）1.维持正常生长发育第二十一页，共60页。能量代谢增加：促进大多数组织细胞的氧化率，使产热增加(与Na+-K+-ATPase活性↑有关),提高基础代谢率2、促进物质和能量代谢，产热↑，血糖↑第二十二页，共60页。物质代谢增加：糖：促进葡萄糖吸收、糖原分解，有升高血糖的趋势；但T3和T4可以加强外周组织对糖的利用，可降低血糖，综合结果血糖变化不大。但甲亢时可伴有血糖增加和糖尿脂肪：促进脂肪酶活性，增强儿茶酚胺和胰高血糖素对脂肪的分解作用,促进脂肪酸氧化。既可促进胆固醇合成，又通过肝脏加速胆固醇降解，降解速度＞合成速度。蛋白质：促进蛋白质合成(作用于核受体，刺激DNA转录过程，促进mRNA形成，加速蛋白质和酶的生成，尤其肌肉组织、肝和肾蛋白质合成明显增加)

，但大剂量促进分解（甲亢时消瘦）促进淋巴循环（甲低时，粘蛋白沉积导致粘液水肿）2、促进物质和能量代谢，产热↑，血糖↑第二十三页，共60页。甲状腺机能亢进综合征的表现：CNS兴奋：神经过敏、易怒、震颤、失眠、多言、多虑、植物神经功能紊乱：多汗、心悸、血压升高其他：消瘦、乏力、BMR↑3、提高机体对儿茶酚胺类的敏感性第二十四页，共60页。作用机制与核内的甲状腺激素受体有关。垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠均有甲状腺激素受体具有与DNA结合的能力，通过调控核内T3受体介导的基因表达，增加某些mRNA及蛋白质合成而发挥作用。作用机制（了解）第二十五页，共60页。吸收：口服易吸收。严重粘液水肿口服吸收不良，特别是粘液水肿昏迷病人先注射大量T3，清醒后再改口服。分布：T3与甲状腺结合球蛋白TBG的亲和力低，故游离量为T4的10倍。T4在外周脱碘酶作用下（5‘-脱碘）部分转为T3起效，部分可（5-脱碘）转为无活性的rT3。代谢：在肝、肾的脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肾脏排泄。可进入胎盘及乳汁。【体内过程】第二十六页，共60页。1、呆小病（早发现，早治疗）【临床应用】

主要用于甲减的替代疗法。第二十七页，共60页。2.粘液性水肿myxedema第二十八页，共60页。2.粘液性水肿myxedema第二十九页，共60页。3.单纯性甲状腺肿第三十页，共60页。用于鉴别诊断单纯性甲状腺肿与甲亢方法：口服L-T3连续6日，重复测定131I摄取率，并计算抑制率。正常人、单纯性甲状腺肿患者抑制率>50％。甲亢患者抑制率<50%。伴有冠心病、甲亢性心脏病或严重甲亢患者禁用此试验，因有诱发心律失常、心绞痛和甲状腺危象的可能。4、T3抑制试验第三十一页，共60页。甲状腺功能亢进（过量所致）调低剂量，必要时停用并加B受体阻断剂对症处理。诱发心绞痛和心肌梗死（心肌耗氧量增加），慎用【不良反应】第三十二页，共60页。三碘甲状腺原氨酸（碘赛罗宁,T3的Na盐)：过量时不良反应的发生较快左甲状腺素（T4，优甲乐）：主要用于防治粘液性水肿、克汀病及其它甲减症（如基础代谢率过低的肥胖病及习惯性流产等），有时也用于粉刺、肢端动脉痉挛（雷诺病）和便秘的治疗。由于本品能抑制垂体促甲状腺素的释放，从而可用于治疗甲状腺癌，对乳腺癌、卵巢癌也有一定的疗效。甲状腺片（T3T4的混合物，以T4为主）：给药后起效快，因含少量T3常用制剂第三十三页，共60页。第二节抗甲状腺药物第三十四页，共60页。

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）系由多种病因导致甲状腺功能增高，甲状腺素分泌过多所致的临床综合征，为常见的内分泌疾病。第三十五页，共60页。第三十六页，共60页。流行病学占全部甲亢的80-85%，最常见。普通人群发病率1%，20-50岁女性高发，是男性的4-6倍。临床主要表现：甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿大、眼征、胫前粘液性水肿（治疗后）老年人和小儿症状多不典型Graves病第三十七页，共60页。病因和病机自身免疫性疾病说（器官特异性，也可与非器官特异性自身免疫疾病并发，如SLE、类风关、重症肌无力）遗传因素：明显的家族倾向免疫因素：环境因素:Graves病第三十八页，共60页。临床表现甲状腺毒症的表现：甲状腺肿大：眼征特殊表现Graves病（1）高代谢综合征：交感↑新陈代谢↑多食易饥疲乏无力怕热多汗皮肤潮湿体重显著下降（2）精神神经系统亢奋：神经过敏、易激动多言好动、易激怒紧张焦虑、常失眠记忆减退、难集中腱反射亢进、细震颤（3）心血管系统心悸气短心率快，睡眠也不降下来血压升高脉压大，常见房颤可衰竭（4）消化系统：稀便、次数多肝大、有黄疸（5）肌肉骨骼：周期性瘫痪、肌无力（6）造血系统淋巴、单核比例多，WBC可↓血小板减少性紫癜（7）生殖系统女性月经减少或闭经男性性功能减退乳腺发育肿大程度与病情不成正比。弥漫、对称、质软、可活动听诊血管杂音（86%符合）触诊震颤两种：单纯性突眼：（眼外肌群和提上睑肌张力↑）与交感神经兴奋↑有关占多数对称。轻度突眼，不超过18mm瞬目减少上眼睑挛缩睑裂增宽向上看时，前额皮肤不能皱起向下看时，露出白色巩膜看近物，辐辏不良。浸润性突眼与眶后组织的免疫反应有关眼球突出显著，可单侧畏光流泪异物感复视斜视眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，固定，难闭，角膜溃疡、全眼炎、失明1、甲状腺危象：原因：血FT3↑，儿茶酚胺受体↑诱因：各种应急反应如感染、手术、创伤、药物过敏、严重疾病表现：高热、心动过速、伴房颤房扑、烦躁不安、呼吸急促、大汗、消化道症状，严重的可虚脱、休克、嗜睡昏迷，部分伴心衰肺水肿。2、甲亢性心脏病：在甲亢病的基础上出现心脏增大、心律失常、心力衰竭等心脏病症状，约占甲亢病人的5%～10%，与甲亢合并风心、冠心病、心肌炎、高心病是不同概念3、淡漠性甲亢：隐匿起病。4、亚临床甲亢：T3T4正常，但TSH降低。5、胫前粘液水肿：胫骨下1/3部位。6、其他第三十九页，共60页。抗甲状腺药物分类：

硫脲类碘及碘化物放射性碘β-受体阻断药第四十页，共60页。一、硫脲类

甲硫氧嘧啶硫氧嘧啶类丙硫氧嘧啶分类甲巯咪唑（他巴唑）咪唑类卡比马唑（甲亢平）第四十一页，共60页。甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶

甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）第四十二页，共60页。【药理作用及作用机制】1、抗甲状腺作用（1）抑制碘的活化（2）抑制酪氨酸的碘化（3）抑制碘化酪氨酸的偶联（4）丙硫氧嘧啶抑制外周T4转化为T3

抑制甲状腺过氧化物酶的活性，但对已经合成的甲状腺激素无效。对TPO非直接抑制，而是作为底物被TPO氧化，妨碍了甲状腺激素合成。其原理：硫脲类可争夺过氧化物酶系中的二硫键，后者是碘的传递体，硫脲类与之结合生成无活性的二硫化物，干扰了二硫键传递碘的能力。第四十三页，共60页。【药理作用及作用机制】2、免疫抑制作用降低循环血液中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）量。对Graves病有效。促甲状腺素受体抗体(TRAb)又称甲状腺刺激性抗体(TSAb)或甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)。TRAb是一种甲状腺的自身抗体，是在毒性弥漫性甲状腺肿自身免疫过程中产生的，可以与甲状腺滤泡上的TSH受体结合，并刺激甲状腺产生甲状腺激素，和刺激甲状腺泡增生肥大。是导致甲状腺肿大和甲状腺毒性症状的原因之一。硫脲类轻度抑制体内免疫球蛋白的生成，故可降低血中TSI水平，对甲亢症状有一定控制作用和对因治疗作用。第四十四页，共60页。【临床应用】主要用于甲状腺功能亢进1、内科治疗：适用于轻症、不宜手术和131I治疗者。初始治疗用大剂量，BMR接近正常后递减，疗程1-2年。40-70%可痊愈。2、甲亢术前准备：硫脲类（T3T4↓，减轻症状，但可反馈抑制TSH引起腺体代偿增生质脆充血）→碘化物（使腺体坚实）3、甲状腺危象的治疗：硫脲类是辅助治疗——关键是大剂量碘，抑制释放。采用2倍治疗量，疗程<1周。可能与循环中甲状腺激素水平增高有关，多发生于重度甲亢未予治疗或治疗不充分者，诱因有感染，手术，精神刺激等。第四十五页，共60页。硫脲类抑制大剂量碘抑制第四十六页，共60页。【体内过程】

口服吸收迅速，生物利用度约为80%，甲状腺浓集多，易进入乳汁、通过胎盘，肝内代谢；卡比马唑（甲亢平）需在体内转化为甲巯咪唑（他巴唑）而发挥作用，故不宜用于急症。

【不良反应】

（1）过敏反应:（最常见）瘙痒，药疹，少数发热

（2）粒细胞缺乏症：（最严重）（咽痛发热）

（3）肝功受损：硫氧嘧啶肝毒性，转氨酶↑，他巴唑引起黄疸

（4）甲状腺肿大:(代偿性肥大）

（5）消化道反应

【禁忌症】对本药过敏者，哺乳和妊娠期妇女（丙硫氧嘧啶可用），肝功能异常者，结节性甲状腺肿，甲状腺癌。一、硫脲类第四十七页，共60页。二、碘及碘化物

【药理作用】

1、小剂量的碘可以促进甲状腺激素的合成。治疗单纯性甲肿，一般在食盐中添加以预防甲肿。

第四十八页，共60页。第四十九页，共60页。二、碘及碘化物

【药理作用】

2、大剂量产生抗甲状腺作用，抑制释放及合成，起效快作用强。机制：能抑制TPO，短暂影响T3、T4合成，即“WolffChaikoff”效应。由于碘阻断效应为暂时性，多数人很快适应，10-15d达最大效应时不宜继续用药，否则抑制碘摄取，降低胞碘浓度，失去抑制合成的作用，此为“逃逸现象”。故不能单独用于甲亢治疗。使TG对水解酶不敏感，抑制T3、T4释放（抑制谷胱甘肽还原酶，妨碍T3T4与甲状腺球蛋白水解，最后抑制释放，长期应用则失效）拮抗TSH的作用，使增生的甲状腺血流供应减少，减少充血，使腺体变硬、变小。复方碘溶液（卢戈氏液）：含碘5%，碘化钾10%。也可单用碘化钾或碘化钠的。第五十页，共60页。

过量I－抑制大剂量碘抑制第五十一页，共60页。【临床应用】

（1）单纯性甲状腺肿：小剂量、预防、早期治疗，压迫症状者手术（2）甲亢手术前准备：术前2周加服，每次5滴，3/日，逐日增加1滴/次至15滴/次维持3-5天后手术（3）甲状腺危象的治疗：静脉滴注，同时配合其他药物二、碘及碘化物第五十二页，共60页。【不良反应】

（1）过敏反应：停药消退，必要时抗过敏（2）慢性碘中毒：（3）诱发甲状腺功能紊乱：

碘甲亢：长期服用可诱发甲亢

甲亢复发：服用硫脲类的甲亢病人，服用碘可复发

甲减：Wolffchaikoff效应。胺碘酮可阻止T4变T3,既可甲减也可甲亢

甲状腺肿大：第五十三页，共60页。125I:t1/260d;123I:t1/213h;131I:t1/28d(消除90%以上多久？）【药理作用和应用】

甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取产生2种射线：

1、β射线，射程短，破坏甲状腺实质。用于甲状腺功能亢进的治