雷帕霉素临床

雷帕霉素临床第1页/共33页雷帕霉素简介第2页/共33页雷帕霉素的发现雷帕霉素（RPM）在1975年作为抗真菌抗生素由VezinaC等首先报道，是从加拿大RapaNui岛上土样中分离出的一株吸水链霉菌(Streptomycinhygroscopicus)产生的31元环的大环内脂类抗生素，具有极强的抗真菌活性，随后又报道RPM具有抗肿瘤活性。10年后发现了FK-506的免疫抑制特性。由于RPM与FK-506结构相似，同属于大环内酯类抗生素，才发现其免疫抑制特性。第3页/共33页雷帕霉素的免疫活性RPM对大鼠的免疫应答有很强的抑制作用，以后各国学者对RPM的免疫抑制活性、毒理学、药代动力学、作用机制和临床等进行了更加广泛的研究，直到1999年9月由美国AHP公司研制的Sirolimus作为人类器官移植的免疫抑制剂被FDA批准正式上市。第4页/共33页雷帕霉素的免疫活性两种药物结构相似，在发挥免疫作用前，都必须在细胞内与FK结合蛋白（FKBP-12）形成免疫抑制复合物。其结合部位相同。第5页/共33页雷帕霉素的作用方式FK-506—FKBP12复合物依钙离子依赖性的方式与神经蛋白结合，抑制其磷酸酯酶的活性，影响淋巴因子合成。RPM—FKBP12复合物干扰钙离子依赖性通道，抑制淋巴因子调节细胞的激活；RPM对CD28信号传导通路的抑制作用是独特的。第6页/共33页雷帕霉素的作用方式CSA、FK-506抑制活化早期的淋巴细胞G0~G1期的转化。RPM抑制细胞增殖期T淋巴细胞G1~S期的转化。第7页/共33页雷帕霉素的作用方式CSA对抑制LPS诱导的B细胞增殖作用很小

RPM具有抑制LPS诱导的B细胞增殖作用因此，RPM+CSA联合应用可在不同细胞周期，不同信息传导通路上阻断淋巴细胞的活化和增殖，以增强免疫抑制作用第8页/共33页RPM的特点抗单独用作基础免疫抑制剂无肾毒性。真菌作用；预防慢性排斥反应的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，减轻慢性排斥反应。第9页/共33页RPM的特点具有抗肿瘤活性作用；常规应用免疫抑制剂的器官移植患者，癌症发生危险比普通人群高。术后20年癌症发生率约为35%~40%。开始寻找有抗癌作用的免疫抑制药十分必要。RPM通过抑制内皮细胞对血管内皮生长因子刺激的反应，减少其生成，抑制肿瘤血管生成。实验证明：RPM可以抑制小鼠肝转移瘤生长；

RPM可以抑制小鼠肿瘤生长；术后癌症发生率低于应用CSA的患者第10页/共33页国产雷帕霉素

II期临床研究第11页/共33页研制单位：华北制药集团参加临床研究单位：首都医科大学附属友谊医院泌尿科解放军总医院泌尿外科西安交通大学第一医院肾移植科华中科技大学同济医学院同济医院第三军医大学新桥医院泌尿外科第12页/共33页材料和方法

研究设计：总体研究设计为随机开放、与硫唑嘌呤平行对照的多中心临床研究。研究对象：凡ABO血型相配的首次肾移植成年患者，性别和原发病不限，年龄18—60岁，已签署知情同意书并依从性好的自愿受试者。第13页/共33页治疗方案实验组：RPM+CSA+PRED每天推荐的维持剂量为1~2mg，首次应给予维持剂量三倍的负荷量，调整剂量并维持RPM全血谷浓度在5-15ng/ml。对照组：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤剂量为1-2mg/kg/日，一次服用。实验期间剂量最低不得低于50mg/日。第14页/共33页结果第15页/共33页

入选病例人口学和基线统计资料（1）符合入组标准的患者172例，按随机号纳入RPM和AZA组各86例。资料表明，接受肾移植患者移植前原发疾病均以慢性肾小球肾炎为主，其年龄、性别、身高和体重无显著性差异。供者年龄、性别、供肾的热缺血时间和冷缺血时间及术前PRA检测也均无显著性差异。术前HLA检测RPM组平均错配数多于AZA组（p=0.025），DR位点错配数无显著性差异(p=0.268)。第16页/共33页入选病例人口学和基线统计资料（2）两组术后1-24周平均CsA全血谷浓度分别为267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），无显著性差异。两组术后皮质激素用量也均无显著性差异。第一周平均剂量分别为30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均剂量分别为14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均剂量分别为12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）第17页/共33页特征RPM组（n=86）AZA组（n=86）P值人口学特征：

性别（F/M）41/4537/490.541平均年龄（岁±SD）40.81±9.1240.36±10.900.770平均身高（cm±SD）166.07±6.20166.94±7.160.394平均体重（kg±SD）59.03±9.9359.76±9.560.624供肾者情况：

尸体，n(%)86(100)84(97.67)0.156活体相关，n(%)02

活体不相关，n(%)00

性别（F/M）3/833/831.000平均年龄（岁±SD）29.40±6.2030.17±7.620.463供肾热缺血时间（分钟±SD）6.01±3.116.02±2.980.980供肾冷缺血时间（分钟±SD）798.07±327.53764.87±322.990.504第18页/共33页HLA配型：

平均HLA不相合数（n±SD）3.40±0.713.14±0.920.025平均DR位点不相合数（n±SD）1.10±0.491.06±0.590.268平均PRA(%±SD)4.35±2.985.21±4.270.572肾移植前原发疾病，n(%)：

肾小球肾炎 75(87.21)71(82.56)0.396糖尿病肾病1(1.16)1(1.16)1.000高血压性肾动脉硬化1(1.16)3(3.49)0.313多囊肾1(1.16)3(3.49)0.313间质性肾炎或肾盂肾炎5（5.81）3(3.49)0.470其它5（5.81）5（5.81）1.000第19页/共33页

疗效及安全性评价（1）急性排斥反应统计学分析结果表明，两组肾移植患者术后抗急性排斥反应具有显著性差异，RPM组明显优于AZA组。

RPM组AZA组P值3个月9.30%20.93%0.0336个月9.30%22.09%0.021（8/86）（19/86）第20页/共33页第21页/共33页疗效及安全性评价（2）肾功能恢复情况*p≺0.001药物移植肾功能（n=86*2)恢复正常时间（天）SCrBUNRPM组7.54±8.63108.97±67.73*7.56±5.06*AZA组11.22±15.70123.79±100.028.80±5.72第22页/共33页疗效及安全性评价（3）移植物和患者存活率

术后6个月，两组患者的移植物存活率和患者存活率均无显著性差异

RPM组AZA组P值移植物存活率98.84%98.84%1.000患者存活率98.84%97.67%0.561（85/86）（84/86）第23页/共33页疗效及安全性评价（4）血压：肾移植术后两组患者血压略有下降且一直维持在平稳水平，两组术后1-24周血压值比较均无显著差异，24周时两组患者血压平均值分别为134.53/83.47±17.31/9.97和134.04/84.44±16.69/9.99mmHg（p=0.854）。

第24页/共33页疗效及安全性评价（5）实验室检查（1）血常规及尿常规检查，两组患者的血红蛋白、白细胞、血小板、尿量和尿蛋白没有显著性异。肝功能检查发现，RPM组和AZA组的转氨酶均比术前略有增加，但其均值都仍在正常值范围之内。碱性磷酸酶和血糖均在正常范围，两组并无显著性差异。

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疗效及安全性评价（5）实验室检查（2）胆固醇和甘油三酯在术后3个月和6个月时与术前相比，均有显著性增高，且RPM组较AZA组使患者血中的胆固醇和甘油三酯升高的更加明显（P<0.05）。AZA组的尿酸和胆红素均值在六个月均明显增高，且与RPM组相比统计学上有显著性差异（P<0.05）第26页/共33页不良事件（1）临床不良事件在0-6个月临床研究中，两组所有临床不良事件的发生率无显著性差异

两组中较为主要的临床不良事件为高血压、痤疮、多毛症、震颤等。第27页/共33页不良事件（2）实验室不良事件两组总的实验室不良事件发生率无明显差异，不良事件发生率分别为77.9%（67例148例次）和79.1%（68例172例次），p=0.853。

AZA组主要实验室不良事件除了肝功能异常和高脂血症外还有WBC减少（18.6%）、胆红素血症（18.6%）和高尿酸血症(19.8%)，此三项实验室不良事件的发生率显著高于RPM组，p值分别为0.01、0.001和0.001。

第28页/共33页不良事件（3）感染和恶性肿瘤发生情况两组感染发生率统计学上无显著性差异（p=0.203）。两组中均未发现肿瘤患者。

第29页/共33页退组及死亡原因RPM组各种原因退组12例AZA组各种原因退组4例

在3例死亡病例中RPM组1例死于移植肾破裂AZA组2例分别因脑出血和双侧肺感染、休克而死亡3例死亡均与研究药物无关

第30页/共33页结论（1）RPM是一种强有效的新型免疫抑制剂，2mg/d为安全的维持剂量。在小于2mg/d的情况下同样可取得较好的免疫抑制效果。经6个月的临床试验，患者和移植物存活情况良好。RPM和CSA、Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA+AZA+Pred相比，可以更有效地预防术后急性排斥反应的发生，两组预防术后急性排斥反应发生率在统计学上有显著性差异。RPM与CSA、Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA+AZA+Pred相比，更有利于术后移植肾功能的恢复。第31页/共33页结论（2）RPM+CSA+Pred联合应用24周，血红蛋白、白细胞、血小板、尿量、尿蛋白、血糖、转胺酶等方面均处于正常范围。RPM+CSA+Pred联合应用24周，对血中胆固醇和甘油三酯的浓度增高有一定