缓控释制剂的工艺和质量研究

缓控释制剂的工艺和质量研究缓控释制剂的工艺和质量研究第1页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）2一、缓控释制剂分类二、缓控释制剂介绍三、缓控释制剂工艺处方设计关键点四、缓控释胶囊工艺和设备五、缓控释制剂释放度测定六、对缓控释胶囊稳定性影响原因缓控释制剂的工艺和质量研究第2页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）3缓控释制剂分类

（中国药典相关指导标准）缓释制剂：系指在要求释放介质中，按要求迟缓地非恒速释放药品，与其对应普通制剂比较，给药频率最少降低二分之一，或给药频率比普通制剂有所降低，且能显著增加患者顺应性或疗效制剂控释制剂：系指在要求释放介质中，按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放药品，与其对应普通制剂比较，给药频率最少降低二分之一，或给药频率比普通制剂有所降低且能显著增加患者顺应性或疗效制剂迟释制剂：系指在给药后不马上释放制剂，包含肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不马上释放药品而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或一些酶作用下）一次或屡次突然释放药品制剂缓控释制剂的工艺和质量研究第3页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）4各国药典相关缓控释制剂分类英国药典（欧洲药典）

肠溶制剂Gastro-ResistantPreparations

调释制剂（改良释放制剂）Modified-ReleasePreparations美国药典

延释制剂Delayed-ReleasePreparations

包含肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊 控释制剂ExtendedReleasePreparations

包含长期有效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、

缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）缓控释制剂的工艺和质量研究第4页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）5缓、控释制剂介绍(一)依据药典相关指导标准，缓、控释制剂与普通制剂比较，为药品治疗作用持久，毒副作用低，用药次数降低制剂，而控释制剂则要求按零级速率规律释放，能够靠近恒速释放，它“峰谷”波动更小。所以在缓、控释制剂开发中对工艺条件设计上要比普通制剂复杂，要求到达可靠治疗效果又不致因为单剂量大而可能造成突然释放所带来危险性。缓控释制剂的工艺和质量研究第5页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）6缓、控释制剂介绍(二)

缓、控释制剂开发主要是处理一些药品半衰期短、用药频繁问题。防止用药过程因为“谷峰”现象带来毒副作用较大缺点，也有为减轻个别药品对胃肠道刺激而制成缓释制剂如缓释铁制剂……(见附图)缓控释制剂的工艺和质量研究第6页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）7缓速释制剂血药浓度对比示意图缓控释制剂的工艺和质量研究第7页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）8药典相关指导标准对取样时间点要求缓释制剂最少选三个取样时间点，但未作百分释放度详细要求第一点选择鉴于考查药品是否有突释现象，另外对一些药品而言，也考查血药浓度能否到达最低治疗窗水平。中间取样时间点用于确定释药特征，最终取样时间点用于考查释药是否基础完全对于控释制剂，应选择最少5个取样时间点，而其释放曲线应基础符合零级释放要求缓控释制剂的工艺和质量研究第8页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）9缓、控释制剂介绍(三)

这类制剂即使有各种给药路径，如植入剂、透皮贴剂、注射剂等，但主要为口服制剂，口服制剂中又以片剂和胶囊剂最为普遍。在缓、控释制剂中又以缓释制剂为主。缓控释制剂的工艺和质量研究第9页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）10关于缓释片：SustainedReleaseTablet。多数采取骨架片方式，包含不溶性骨架材料制成骨架片，溶蚀性材料制成骨架片和亲水性凝胶制成骨架片。早在70年代初天津就生产了复方氨茶碱缓释片，采取双层片压片，一层为缓释颗粒，用溶蚀性骨架材料制成，另一层为速释层，即普通颗粒。从回制需要，速释层为白色，回制时经计算一并回制成缓释颗粒……。现在多数采取亲水性凝胶材料，但材料选择需和药品性状及工艺等综合考虑。当前药典中已收载各种缓释片如氨茶碱缓释片，硫酸亚铁缓释片等……。缓、控释制剂介绍(四)缓控释制剂的工艺和质量研究第10页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）11关于控释片：ControlledReleaseTablet。控释片要求零级释放，不受时间影响，以恒速或靠近恒速释放，谷峰波动更小。因为片剂工艺过程存在很多变异原因，如颗粒致密度、压片机性能等等，工艺重现性难度较大。当前以渗透泵型片为代表生产控释片。依据药品性状采取单室渗透泵型片或双层渗透泵型片，后者采取双层压片方式，上层为药品+促渗透剂，下层由促渗透聚合物驱动剂为主组成。片芯包半透膜后，上层激光打光。从大生产考虑，工艺尚待成熟。缓、控释制剂介绍(四)缓控释制剂的工艺和质量研究第11页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）12关于缓、控释胶囊：SustainedReleaseCapsule。60年代初美国SKF企业技术人员受西式点心上小颗粒启示，开始了缓释颗粒以及装囊后成为缓释胶囊研究。首先投放市场是ContacSpansule能够维持12小时有效。引进我国并第一个投入生产，收载入部颁标准控释胶囊也是康泰克，从工艺设计和体内释药情况来评价，基础上靠近恒速释放，鉴于当初对缓、控释制剂理论定义还不够明确，译为缓释胶囊……（详见后面介绍）缓、控释制剂介绍(四)缓控释制剂的工艺和质量研究第12页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）13复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊释放度标准累积释放度>90%实际靠近全溶出缓控释制剂的工艺和质量研究第13页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）14布洛芬缓释胶囊释放度标准累积释放度>90%实际靠近全溶出缓控释制剂的工艺和质量研究第14页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）15硫酸亚铁缓释片释放度标准缓控释制剂的工艺和质量研究第15页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）16缓、控释制剂工艺处方设计要求(一)

重点介绍缓、控释胶囊药品理化性状，药代动力学和药效学性质是选择工艺路线主要依据。活性成份溶解度和剂量：水溶性药品或剂量小难溶性药品可选取适合工艺条件，并采取缓、控释材料包衣工艺。难溶性或疏水性药品，尤其是主药剂量较大品种适合采取亲水性高分子聚合物，选取适宜工艺条件，使其逐层迟缓溶出，到达缓释效果。缓控释制剂的工艺和质量研究第16页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）17缓、控释制剂工艺处方设计关键点(二)

主药晶形、粒度和粒度分布晶形和粒度尤其是对于难溶性药品愈加主要，它是工艺设计关键点，直接影响到释放速率。一些专利结晶，能够直接用于缓释制剂生产，不须进行加工处理，免去了原料处理过程静电现象和再聚集可能性。粒度分布状态也是主要原因，它关系到释放度曲线，所以除设定结晶形态控制原料平均粒度外，还需控制粒度分布范围及百分比，以期在设定条件下，批与批之间展现良好重现性……（例）缓控释制剂的工艺和质量研究第17页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）18缓、控释制剂工艺处方设计关键点(三)缓、控释制剂组成对工艺处方设计影响：单方制剂只有一个活性成份，依据工艺适应性，能够采取工艺伎俩一次完成，为符合释放度曲线要求可采取不一样释放度中间体混合组成或/和速释成份一起组合。为固定胶囊囊重，可采取空白组分作为填充(通常经过经设计计算方法来完成)。应该注意是凡采取混合各组分工艺，要尤其注意各组分密度必需靠近。空白组分更需注意。复方制剂工艺设计比较复杂，需考虑：依据各自理化性状及剂量大小，以及准备选取设备确定一次制剂成型或分别制剂后组合而成。如一次制剂成型要考虑到主药之间剂量百分比能够自始至终控制在一定幅度百分比中，即确保小剂量成份均一性和各药品之间组成百分比。各药品在同一时间取样点释放度趋势基础平行。如各活性成份分别制剂后组合从工艺处方设计上比较轻易、灵活不过鉴于各成份剂量不一样，中间体密度极难一致，混合装囊方式不易均匀，装囊过程会出现分离现象。当前新型MG2MGFUTURA多轨道装囊机能够进行多组分装囊。缓控释制剂的工艺和质量研究第18页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）19缓控释制剂成膜材料理化性状及释药机制或骨架型释药系统骨架材料选择也是工艺处方设计关键点。工艺、处方、使用设备要一体考虑并选取。包衣材料溶解系统对释放度稳定性有较大影响。六、七十年代开发缓、控释制剂选取是溶蚀性缓释蜡层(MW+GDS/GMS)，通常见三氯乙烷或三氯乙烷/二氯甲烷混合物作溶媒，效果比较理想。鉴于含氯有机溶剂对大气臭氧层有破坏作用，1987年蒙特利尔条约(MontrealProtocol)已在全球范围内陆续禁止使用，九十年代后期，屡次尝试用乙醇代替，但成品稳定性差。对于EC来说，也是一样。包衣材料不得不转向水分散体，这就引发工艺，以至设备变革。当前多项选择取EC水分散体，如Aquacoat,Surelease和聚丙烯酸树酯水分散体Eudragit，卡乐康生产全水性丙烯酸类肠溶包衣系统用于片剂、小丸肠溶包衣。缓、控释制剂工艺处方设计关键点(四)缓控释制剂的工艺和质量研究第19页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）20缓、控释制剂工艺处方设计关键点(五)缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产可操作性，成熟工艺应含有良好重现性、稳定性和质量均一性，以严格经过验证操作规程及中控伎俩来实现而不强调操作技巧来控制供给商审批制度：定时审计很主要，任何变更要遵照变更控制要求，缓控释材料应相关键控制点，包含使用期、水分散体固体重量，增塑剂等。缓控释制剂的工艺和质量研究第20页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）21缓释小丸机理采取先进Wurster底喷流化包衣工艺将定量不一样药品活性成份分别喷洒在基丸上，先包以保护性聚合物外层，然后包以含有缓释功效水性聚合物缓释包衣材料，最终进行抗潮性隔离层和色层包衣，形成药品缓释小丸缓控释制剂的工艺和质量研究第21页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）22采取和药品亲和力较低材料包隔离层，可使药品不宜接触缓、控材料，以预防或降低药品迁移现象。进行抗潮性隔离层包衣，以降低温湿度对释药速率影响。缓控释制剂的工艺和质量研究第22页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）23采取缓控释小丸组成缓控释胶囊

独特优点采取缓、控释小丸轻易组合，尤其是控释胶囊，可依据小丸中间体释放度、计算组成，使血药浓度平稳小丸成膜性好，均匀性好，服用后在胃肠道内分散、吸收也很好生产工艺操作较易掌握，变异原因少，成品质量可控制性高，这是片剂所无法比拟。当前肠溶胶囊亦倾向于采取肠溶小丸装胶囊工艺，比采取肠溶空心胶囊方式质量可靠，安全性好，如奥美拉唑肠溶胶囊……等。缓控释制剂的工艺和质量研究第23页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）24缓、控释胶囊工艺和设备(一)

包衣锅制丸包衣

包衣锅制丸包衣即采取普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速浅型荸荠式包衣锅。能够加搅拌桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨角度比较主要。锅内壁应为光滑不锈钢锅，最好是316L材料。依据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。空气过滤等级到达1万-10万级，配有喷液装置。此种制丸包衣法适合用于主药剂量较大成丸工艺、粘度较大水溶性包衣制丸或易挥发溶剂。 新型正在开发包衣锅是自动上粉、自动喷液，以处理劳动防护问题。其中自动上粉难点是分散系统以及对应防熔装置。分散系统对小丸质量和收率直接相关。（解释）缓控释制剂的工艺和质量研究第24页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）25

流化床包衣法

流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采取底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料药品制丸，这比离心-流化制丸方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。并适合用于水溶性或水分散体缓释材料包衣，如Aquacoat和Surelease，配方中有适量增塑剂。必要时可加入适量致孔剂。(见附图)缓控释制剂的工艺和质量研究第25页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）26缓控释制剂的工艺和质量研究第26页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）27包衣设备属于关键设备在放大生产过程，因为型号改变，工艺参数以至缓释材料用量必须进行确认和验证……。供大生产用MO，MD必须在工艺验证基础上制订和同意。（解释）缓控释制剂的工艺和质量研究第27页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）28缓控释胶囊工艺和设备(二)混合设备：V型混合、混合桶混合……（见附图）均匀度验证（两种或两种以上组成）：确定时间、转速、设备装量磨损情况确实认：考查混合前后释放度改变。制订混合工序SOP。缓控释制剂的工艺和质量研究第28页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）29缓控释胶囊工艺和设备(三)灌囊设备：凡采取单一小丸装囊或混合后装囊方式。可采取普通装囊机，并进行磨损试验和均匀度验证试验。因为小丸密度差异较大，必须分别装囊可选取新型双轨或多轨道装囊机，如MG2FUTURA并选取适当规格定量器(包含定量盘和定量针)，定量盘有不一样规格，两个下料斗使用一个规格定量盘，凭借定量针位置调整装量，因为直径固定，装量调整有一定幅度范围，这就决定了灌装组成数。(附图)缓控释制剂的工艺和质量研究第29页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）30MG2FUTURA定量示意图缓控释制剂的工艺和质量研究第30页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）31缓、控释制剂释放度测定(一) 药典相关指导标准对缓释、控释制剂生物利用度和生物等效性试验以及体内-体外相关性均做了详细阐述。详细要求为：“…系指体内吸收相吸收曲线与体外释放曲线之间对应各个时间点回归，得到直线回归方程相关系数符合要求…” 在详细设计时先确定草案，设定采取测定仪器及测定介质，测定条件及取样点分析方法等，其中非常主要是释放介质确实定。释放介质通常采取磷酸盐缓冲液或稀盐酸溶液，对于难溶性药品可加入少许表面活性剂，如0.2%十二烷基硫酸钠，0.1%吐温80等。采取EC水分散体作为缓释材料，通常不受PH值、缓冲液离子强度影响。不过不一样机理设计缓、控释制剂，有时对上述原因比较敏感而影响释放速率。为使体外释放曲线能预测体内情况可依据体内试验结果来调整体外试验方法条件和释放度范围，而释放度程度最终确定则依据产品稳定性数据来进行调整。

缓控释制剂的工艺和质量研究第31页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）32Relationshipbetweentheinvitrodissolutionandinvivobioavailability(AUC)AUC(mg/mlh)Dissolution(%)R=0.9964缓控释制剂的工艺和质量研究第32页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）33IVIVC(fit)-forCPMIn-vitro(0.1%SLS)缓控释制剂的工艺和质量研究第33页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）34缓、控释制剂释放度测定(二)释放度测定仪选择 缓、控释制剂，因为工艺及包衣材料不一样，在测定仪器和方法选择上需要考虑其适应性。通常选取溶出度测定仪(浆法、篮法或采取沉降篮法)，因为仪器普及，新产品申报中免去很多困难，此种测定方法存在问题是胶囊制剂中空胶囊在释放度测定转速小于50Rpm时，其粘度对缓释胶囊可能带来影响。取样点和介质脱气情况也在一定程度上影响释放度%。

流室法(Flow-through)释放仪早已收载入USP23版，其优点是对难溶性药品能够定时更换释放介质，防止因溶出介质饱和而不再溶出，能够累积测定，但当前仪器尚不普遍，蠕动泵仿制有一定难度。对于易降解药品，其回收试验难于到达理想效果(附图) 转瓶式溶出仪：早在60年代已应用于缓、控式制剂，但未被各国药典收载，此仪器制作简单，使用方便，尤其适合用于缓、控释颗粒和个别密度小小丸和微丸，但取样量小，宜采取自动释放仪，本释放度结果为相对释放速率(附图)缓控释制剂的工艺和质量研究第34页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）35释放度%：指每片/粒在指定取样点取样后测出释药量，其百分数是以标示量为基础求得。相对释放度%：指每片/粒/每剂量在指定取样点取样后测出释药量和本品全释放量做比较求算百分数。即以TotalRelease

为标准。缓控释制剂的工艺和质量研究第35页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）36长期有效制剂释放度测定：当前没有明确规则，前面谈及流室法可适合用于药品稳定长期有效制剂测定，但怎样控制流速以及确定取样点等要按品种考虑。中国新药杂志登载了合肥工业大学关于“等距浸出法”报导，可作为当前“流室法”仪器缺乏补充。长期有效制剂，如避孕药植入，局部注射抗肿瘤药品……，难于完全用体外试验来证实，在体内试验确定有效基础上，体外试验依然只是一个控制产品质量，使产品质量保持一致性伎俩。希望能够作为一个课题来探讨。缓控释制剂的工艺和质量研究第36页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）37缓控释制剂的工艺和质量研究第37页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）38缓控释制剂的工艺和质量研究第38页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）39释放度测定仪（二）转瓶法释放仪缓控释制剂的工艺和质量研究第39页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）40对缓控释胶囊稳定性影响原因(一)空心胶囊影响：释放度测定转速<50rpm品种而言空胶囊粘度增大，其对应胶囊溶出度呈下降趋势空心胶囊配方和工艺以及贮存期间稳定性对缓、控释胶囊释放度影响较大，在某种情况下，缓、控释胶囊释放度未能经过加速试验条件考查，而脱囊后缓、控释小丸在同等条件下，其释放度仍可符合质量标准幅度要求。所以，在咱们进行质量研究时，应该考虑空心胶囊影响原因…胶囊释放度与空胶囊冻力强度与粘度比值(R)趋势一致(见附图)缓控释制剂的工艺和质量研究第40页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）41空心胶囊（一）空心胶囊是胶囊主要组成个别，直接关系到胶囊剂产品质量。明胶是空心胶囊主成份。按起源明胶分骨胶和皮胶两种；按制备方法有酸性明胶（用盐酸水介制成）和碱性明胶之分（用碱水介制成）明胶主要指标是溶胶粘度（表示分子链长短）和凝胶冻力（表示网状结构分子量大小早期教科书上介绍明胶冻力不低于240勃鲁姆克生产空心胶囊为宜，但当前有冻力200～240(或150－250美国EL-Jay)勃鲁姆克之间空心胶囊。冻力较高明胶，生产空心胶囊物理稳定性也较高，鉴于没有充分依据确定对此产品稳定性影响，以稳定性试验考查结果作为验证依据。缓控释制剂的工艺和质量研究第41页本资料由药智网整理，查看更多资料敬请登陆(也可用新浪微博账号登陆）42粘度和冻力对胶囊成型质量影响很大，