钙拮抗剂在高血压治

钙拮抗剂在高血压治第1页/共46页钙拮抗剂在高血压治疗地位的再评价

——联合治疗及其药物选择第2页/共46页治疗高血压首先必须

降压达标

第3页/共46页高血压的危害冠心病发生率/

1000PersonYears

AnnInternMed.1961;55:33-50.高血压增加致残率和致死率(Framingham研究)女性男性第4页/共46页2mmHg的血压下降可使心血管危险降低超过40%61个前瞻性、观察性研究的荟萃分析一百万患者12.7million患者年

LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903–1913.平均收缩压下降2mmHg卒中死亡风险下降10%IHD死亡风险下降7%第5页/共46页PaoloVerdecchia,etal.Hypertension2005;46;386-392降压药物预防脑卒中事件随机组间收缩压的差值（mmHg）CAPPPPEACEPROGRESSPROGRESSComCAMELOTEUROPAHOPEANBP2STOP2/ACE-IALLHAT/ACE-IIDNT2CAMELOTSyst-ChinaSYST-EURSTONEPREVENTCONVINCEMIDASINSIGHTNORDILSTOP2/CCBALLHAT/CCBINVESTNORDILSHELL.1.8-5051015-5051015ELISA卒中事件ORACEICCBPART-2LIKPDS39SCATNICOLEACTIONNICSVHAS

第6页/共46页不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903-1913.40-49years50-59years60-69years70-79years80-89years收缩压Ageatrisk:IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421120140160180UsualSBP(mmHg)舒张压IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421708090100110UsualDBP(mmHg)Ageatrisk:40-49years50-59years60-69years70-79years80-89yearsLowerIsBetter第7页/共46页对普通高血压患者，均应严格控制：

SBP<140mmHg和DBP<90mmHg

对糖尿病和肾病患者

SBP<130mmHg和DBP<80mmHg

对老年人SBP<150mmHg和DBP<90mmHg

仍强调严格控制血压降压治疗的目标（中国高血压指南2005年修订版）第8页/共46页钙拮抗剂的临床意义与地位第9页/共46页

钙拮抗剂

特有的全面作用血管平滑肌的刺激与收缩机理血管平滑肌血管平滑肌收缩细胞内信息传导途径第10页/共46页钙拮抗剂的分类第一代:传统型(多次给药)

维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,非洛地平第二代:新型释放剂型(一天一次/二次)

维拉帕米SR,地尔硫卓CD,硝苯地平XL/GITS,

非洛地平ER第三代:长效型1.长

血浆

半衰期:

氨氯地平

2.长

受体

半衰期:

拉西地平等GrossmanEetalProgressinCardiovascularDiseases2004;47:34-57第11页/共46页钙拮抗剂治疗高血压的优势老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用第12页/共46页2007ESH-ESC：钙拮抗剂增添优先适应证

优先适应证ESH/ESC指南2003年2007年老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.第13页/共46页与其他类降压药相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物绝对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠β受体阻滞剂哮喘房室传导阻滞（2或3度）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者钙拮抗剂（二氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）房室传导阻滞（2或3度）心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）肾功能衰竭、高钾血症GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.第14页/共46页降压达标的必然选择

降压药物的联合治疗第15页/共46页Wolf-Maieretal.Hypertension2004;43:10–17*TreatedforhypertensionBPgoalis<140/90mmHgPatients(%)EnglandSwedenGermanySpainItalyChina中国居民营养与健康现状.卫生部、科技部、统计局,2004年10月12日USA约70%患者*降压未达标第16页/共46页TargetBP(mmHg)Numberofantihypertensiveagents1Trial234AASK MAP<92UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80IDNT SBP<135/DBP<85ALLHAT SBP<140/DBP<90DBP,diastolicbloodpressure;MAP,meanarterialpressure;SBP,systolicbloodpressure.

BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.CushmanWCetal.JClinHypertens.2002;4:393-405.需要联合治疗以获降压达标第17页/共46页2007ESH-ESC指南：联合治疗成为最重要的治疗策略为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。第18页/共46页高血压药物治疗的目的减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压抗高血压治疗的策略

降压达标是手段，靶器官保护是关键第19页/共46页2007ESH-ESC指南：及时启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗第20页/共46页单药治疗： 轻度高血压 低度或中度心血管危险联合治疗： 2级或3级高血压（BP≥160/100mmHg） 高度心血管危险（BP≥130/85mmHg） 极高度心血管危险（BP≥120/80mmHg）高度或极高度心血管危险：糖尿病 代谢综合征≥3种心血管危险因素≥1种亚临床器官损害：左心室肥厚 颈动脉粥样硬化 动脉弹性减退 中度血清肌酐升高eGFR或Ccr降低 微量白蛋白尿/蛋白尿明确心血管病变或肾脏病变第21页/共46页联合降压治疗的药物选择第22页/共46页2007ESH-ESC高血压诊治指南

利尿剂受体阻断剂受体阻断剂ACE抑制剂钙拮抗剂血管紧张素受体阻断剂(ARBs)GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.第23页/共46页ASCOT：收缩压和舒张压mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5

β阻滞剂

利尿剂 CCBACEI137.7136.179.277.4Meandifference1.9mmHgLastvisitMeandifference2.7mmHgSBPDBP163.9164.194.894.586%患者接受联合治疗ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验DahlöfBetal.Lancet2005:

366;

895-906第24页/共46页ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验;MI=心肌梗死;CHD=心血管疾病;CV=心血管.ASCOT:主要和次要终点有利于β阻滞剂+利尿剂有利于CCB+ACEI危险比总死亡主要终点非致死性MI和CHD所有冠心病事件:主要终点+新发心绞痛+致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有CV事件和血管重建CV死亡率0.511.5终点P

值 0.005 0.12 0.0048

0.0007 <0.0001 0.0017DahlöfBetal.Lancet2005:

366;

895-906第25页/共46页收缩压mmHg月5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075患者数ACEI/HCTZCCB/ACEI129.3mmHg130mmHg第30个月时，差值0.7mmHg,p<0.05(N=5713)(N=5733)ACCOMPLISH:CCB/ACEI降压幅度优于ACEI/HCTZKjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08第26页/共46页基线控制率37.237.9ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7控制定义为<140/90mmHg第30个月时，p<0.001ACCOMPLISH:CCB/ACEI血压控制优于ACEI/HCTZKjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08第27页/共46页累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险下降20%到发生第一次心血管事件的时间(天)P=0.0002ACEI/HCTZCCB/ACEI事件数650事件数526ACCOMPLISH:一级终点事件KaplanMeier曲线KjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08第28页/共46页复合心血管发病率/死亡率首要事件伴/无冠脉重建术心血管硬终点

(CV死亡,非致死性MI,非致死性卒中)全因死亡RR

(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)

0.51.02.02008年3月24日数据(ITT人群)CCB/ACEI更好ACEI/HCTZ更好ACCOMPLISH:一级终点及其他终点分析KjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08第29页/共46页高血压药物治疗的目的减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压抗高血压治疗的策略

降压达标是手段，靶器官保护是关键

CCB+

RAS抑制剂：1+1>2第30页/共46页期待更加卓越的钙拮抗剂

——

第三代高亲脂性CCB乐息平第31页/共46页乐息平的药代动力学吸收生物利用度3-59%分布蛋白结合率>90%代谢首过效应CYP450系统高排泄半衰期粪便排出(大约70%)13.2-18.7小时PaulLetal.Drugs2003;63:2327-2356第32页/共46页乐息平

传统的DHP类钙拮抗剂

第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制第33页/共46页几小时之后传统的DHP类钙拮抗剂乐息平

乐息平

第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制第34页/共46页a拉西地平2-4mg/d(n=11)安慰剂

(n=10)SBP(mmHg)HR(bpm)DBP(mmHg)7 12 1824 6100200180160140120601201008012010080ZitoMetal,JHyperten9(Suppl.3):S79-S83,1991小时

老年高血压患者中，乐息平24小时高质量平稳降压，有效

控制清晨血压，且对心率影响不大7 1218 24 67 1218 24 6小时小时本研究患者的平均年龄：78.2±5.1岁第35页/共46页乐息平的高T/P比值峰谷收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)99%

0-5-10-15-20-25安慰剂

4mg

89%

0-5-10-15-20-25MeredithPAetal.

JCardiovascPharmacol1997;30Suppl.2:S10-4.第36页/共46页50150基线乐息平比氨氯地平降压更有效（8周时）200100**(4mg/d)(n=40)(10mg/d)(n=40)拉西地平氨氯地平仰卧位血压（mmHg)8周D.Lombardoetal.JCardiovascPharmacol1994;23(Suppl5):S98-S100.P<=0.011771791041048494155165第37页/共46页SpiekerCetal.JCardiovascPharmacol1995;25(Suppl3):s23–s26.N=2,12720015010002030401050收缩压舒张压周

乐息平长期有效平稳控制血压血压值（mmHg）第38页/共46页月月MalaccoE,

etal.BloodPressure.2003;12:160-167.SystolicHypertensionintheElderly:LacidipineLong-Term

study(SHELL)显示：在80岁及以上老年高血压患者中乐息平

长期降压的有效性

第39页/共46页IC50

(nmol)7004003002001000500600维生素E拉西地平维拉帕米ZanchettiA.Lacidipine.TheMonograph.Milan:AdisInternational,1997氨氯地平尼莫地平硝苯地平IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量乐息平的抗氧化作用强于其他CCB，是其抗动脉粥样硬化的作用机制之一第40页/共46页CBMmax平均变化(mm)P=0.0073(mm/年)(mm/年)*-40%-38%*

最终结果减去基线值ELSA研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展在完成试验人群中进行IMT年进展率的比较，乐息平®

组CBMmax比对照组阿替洛尔降低40%ZanchettiA.etalCirculation.2002;106:2422-2427(n=764)(n=755)第41页/共46页1.0ELSA研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛尔显示降低趋势

心肌梗塞卒中所有死亡住院期心绞痛其他次要心血管事件所有严重不良事件乐息平(n=1,177)阿替洛尔(n=1,157)171433171130主要心血管事件心血管死亡8201189274131727186乐息平

较好阿替洛尔