第七章缺血再灌注损伤

教学目标1.掌握缺血-再灌注损伤、自由基、活性氧、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念；缺血-再灌注损伤的发生机制。2.熟悉心肌顿抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注损伤的特点，预适应的特点和发生机制。3.了解缺血-再灌注损伤发生的原因和条件；防治缺血-再灌注损伤的病理生理目前一页\总数五十八页\编于十五点讲授提纲

第一节概述第二节原因和条件第三节发病机制（重点）第四节心脏缺血—-再灌注损伤第五节防治原则目前二页\总数五十八页\编于十五点临床：

休克微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术-PTCA)心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等目前三页\总数五十八页\编于十五点目前四页\总数五十八页\编于十五点

患者男，54岁，因胸闷、大汗1小时入急诊病房。患者于当日上午7时30分突然心慌、胸闷伴大汗，含服硝酸甘油不缓解，上午9时来诊。体检：血压65/40mmHg，意识淡漠，双肺无异常，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞，诊断：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。给予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治疗。上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵性心室纤颤，立即除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤及阿-斯综合征，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。11时30分症状消失，病人住院治疗22天康复出院。目前五页\总数五十八页\编于十五点

请分析：本例病人入院后为什么在溶栓后出现了严重的心律失常？其发病机制可能有哪些？目前六页\总数五十八页\编于十五点第一节概述目前七页\总数五十八页\编于十五点简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.目前八页\总数五十八页\编于十五点

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念目前九页\总数五十八页\编于十五点１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重目前十页\总数五十八页\编于十五点

缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).从实践到理论地总结目前十一页\总数五十八页\编于十五点第二节原因和条件1、原因先缺血，后再灌2、影响因素

(1)缺血、缺氧时间

(2)需氧程度

(3)侧支循环

(4)再灌注条件(低温、低压、低PH、低钠、低钙）目前十二页\总数五十八页\编于十五点0102030405060708090100发生率（%）5min10min30min缺血时间（min)室性心律失常室性心动过速心室纤颤缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响目前十三页\总数五十八页\编于十五点活性氧的作用钙超载白细胞的作用第三节发病机制目前十四页\总数五十八页\编于十五点（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物一、活性氧的作用目前十五页\总数五十八页\编于十五点2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短目前十六页\总数五十八页\编于十五点2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。种类：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基目前十七页\总数五十八页\编于十五点

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)O2目前十八页\总数五十八页\编于十五点SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反应(withoutFe3)目前十九页\总数五十八页\编于十五点FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反应目前二十页\总数五十八页\编于十五点②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。目前二十一页\总数五十八页\编于十五点

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）目前二十二页\总数五十八页\编于十五点一氧化氮的渊源这位伟大的科学家就是阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔。诺贝尔出生于瑞典斯德哥尔摩。1864年，诺贝尔以硝酸甘油为主要原料发明了安全炸药，被称为最伟大的科学家。他一生共获得技术发明专利355项，并在全世界20多个国家开设了约100家公司和工厂，积累了巨额财富。目前二十三页\总数五十八页\编于十五点

1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格纳罗、穆拉德目前二十四页\总数五十八页\编于十五点3、单线态氧(singleoxygen)：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。目前二十五页\总数五十八页\编于十五点目前二十六页\总数五十八页\编于十五点目前二十七页\总数五十八页\编于十五点霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症目前二十八页\总数五十八页\编于十五点《时间简史》霍金预言时间表2050年人类移民火星。2100年人类进入外太空，新人种出现。2215年地球将面临毁灭。2600年地球变成炽热的“火球”。目前二十九页\总数五十八页\编于十五点目前三十页\总数五十八页\编于十五点目前三十一页\总数五十八页\编于十五点1.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

2.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

3.白细胞呼吸爆发产生大量活性氧

4.儿茶酚胺的自身氧化5.体内清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制目前三十二页\总数五十八页\编于十五点1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加目前三十三页\总数五十八页\编于十五点

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

目前三十四页\总数五十八页\编于十五点目前三十五页\总数五十八页\编于十五点O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。

3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧目前三十六页\总数五十八页\编于十五点缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化目前三十七页\总数五十八页\编于十五点目前三十八页\总数五十八页\编于十五点（四）活性氧的损伤作用目前三十九页\总数五十八页\编于十五点1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

目前四十页\总数五十八页\编于十五点-S-S-CH3-S-脂质脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏

目前四十一页\总数五十八页\编于十五点②细胞器膜结构破坏

溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少

肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的

Ca2+

减少，导致细胞内钙超负荷

目前四十二页\总数五十八页\编于十五点③脂质信号分子生成异常目前四十三页\总数五十八页\编于十五点蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活

目前四十四页\总数五十八页\编于十五点3.DNA损伤目前四十五页\总数五十八页\编于十五点活性氧的作用钙超载白细胞的作用目前四十六页\总数五十八页\编于十五点(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、钙超载(calciumoverload)目前四十七页\总数五十八页\编于十五点（二）细胞内钙超载的产生机制

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）目前四十八页\总数五十八页\编于十五点缺血再灌注引起钙超载的机制目前四十九页\总数五十八页\编于十五点

（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制1.线粒体功能障碍2.激活钙依赖性降解酶

3.促进活性氧生成

4.破坏细胞骨架

目前五十页\总数五十八页\编于十五点活性氧的作用钙超载白细胞的作用目前五十一页\总数五十八页\编于十五点（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用目前五十二页\总数五十八页\编于十五点

粘附分子（adhesionmolecule)指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整，细胞信号转导目前五十三页\总数五十八页\编于十五点无复流现象(no-reflowphenomenon

)

恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象

.

（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.阻塞微循环

目前五十四页\总数五十八页\编于十五点2.释放活性氧3.释放各种颗粒成分4.产生各种细胞因子

目前五十五页\总数五十八页\编于十五点ROS钙超载血管内皮-白细胞代谢、能量改变IRI机制小结目前五十六页\总数五十八页\编于十五点O2-H2O2HOCl