第十抗菌药物的合理应用演示文稿

第十抗菌药物的合理应用演示文稿1目前一页\总数六十页\编于十七点2优选第十抗菌药物的合理应用目前二页\总数六十页\编于十七点国内抗菌药物现状使用率高选用的起点高耐药现象严重不合理联用率高用药时间长细菌培养和药敏试验率低目前三页\总数六十页\编于十七点抗菌药物应用不合理类型(835例分析)类型构成比(%)1.治疗病毒性或非感染性疾病

12.692.用作退热药

8.983.无预防用药的适应证

9.384.选用的抗生素不恰当

5.875.术前用药时间太长

22.046.术后用药时间太长

29.827.治疗疗程太短(频繁换药)

6.238.治疗疗程太长

3.359.伍用3种以上抗生素无协同作用或有禁忌

1.2010.严重药物反应

1.44合计

100.00目前四页\总数六十页\编于十七点目前五页\总数六十页\编于十七点原因分析政策失当和管理不力教育和培训不够市场误导不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷临床医生行为的惯性和惰性诊断的不确定性临床微生物学不受重视缺少指导性的用药指南如何正确使用抗菌药物？目前六页\总数六十页\编于十七点第1节

抗菌药物临床应用的基本原则一、严格按照适应症选用药物。二、根据患者的生理、病理状况合理用药。三、制定抗菌药物治疗方案的原则。四、严格控制抗菌药物的预防用药五、防治联合用药的滥用六、严格执行抗菌药物分级管理制度目前七页\总数六十页\编于十七点

一、严格按照适应症选用药物明确诊断：临床诊断、病原诊断合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应，参考课本表10-1杜绝不必要用药：如病毒感染避免局部用药控制预防用药合理联合用药有的放矢目前八页\总数六十页\编于十七点二、根据患者的生理、病理状况合理用药高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全目前九页\总数六十页\编于十七点新生儿患者抗菌药物的应用避免应用毒性大的抗菌药物避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物氯霉素、磺胺药、喹诺酮、四环素类、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类药物需减量应用应用时应按日龄调整给药方案目前十页\总数六十页\编于十七点小儿患者抗菌药物的应用慎用氨基糖苷类药物避免应用四环素类避免应用氟喹诺酮类青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类药物需注意不良反应如过敏，头孢曲松；头孢氨苄的消化道腹泻等目前十一页\总数六十页\编于十七点妊娠期患者抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等均属此种情况目前十二页\总数六十页\编于十七点抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉＋抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林目前十三页\总数六十页\编于十七点哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类目前十四页\总数六十页\编于十七点老年患者抗菌药物的应用尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药正常治疗量的2/3～1/2宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物应尽可能避免使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量目前十五页\总数六十页\编于十七点基本原则：

尽量避免使用肾毒性抗菌药物根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法肾功能减退患者抗菌药物的应用目前十六页\总数六十页\编于十七点内生肌酐清除率男＝140—年龄血肌酐标准体重(kg)72×目前十七页\总数六十页\编于十七点肾功能减退程度参考化验指标肾功能试验 正常值 轻度 中度 重度内生肌酐清除率 90～120 >50～80 10～50 <10(ml/min)血肌酐(µmol/l) 53～106 133～177 177～442 >442血尿素氮(mmol/l) 3.2～5.4 7.1～12.5 12.5～21.4 >21.4血非蛋白氮 14.3～25 28.6～42.8 42.8～71.4 >71.4(mmol/l)肾功能减退注：新旧系数换算如下：血肌肝值×0.0113mg/dl血尿素氮值×2.8mg/dl血非蛋白氮×1.4mlg/dl目前十八页\总数六十页\编于十七点减量法轻度肾功能损伤 2/3～1/2中度 1/2～1/5重度 1/5～1/10目前十九页\总数六十页\编于十七点不减量大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松需减量青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢避免氨基糖苷、糖肽类不用四环素、土霉素肾功能减退用药目前二十页\总数六十页\编于十七点肝功能减退患者抗菌药物的应用主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性-红霉素、林可、克林药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，导致毒性反应-氯霉素、利福平、红霉素酯化物药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、头孢类药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷不需减量－青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶慎用－合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲避免－四环素类、氯霉素、两性-B、红霉素酯化物目前二十一页\总数六十页\编于十七点肾功/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50％，换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，间隔不变

CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，双倍间隔，换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度目前二十二页\总数六十页\编于十七点

三、制定抗菌药物治疗方案的原则品种选择给药剂量给药途径给药次数疗程：一般用至体温正常、症状消退后72~96小时。其它败血症、心内膜炎、结核病等需较长疗程治疗。目前二十三页\总数六十页\编于十七点四、严格控制抗菌药物的预防用药内科及儿科预防用药预防一或二种特定病原体一段时间内，不能长期原发疾病可治愈，不能治愈或缓解（免疫缺陷者）不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药《抗菌药物临床应用指导原则》目前二十四页\总数六十页\编于十七点外科围术期抗生素预防性应用－有作用

围术期抗生素预防性应用建议(1)

目前二十五页\总数六十页\编于十七点外科围术期抗生素预防性应用－有作用

围术期抗生素预防性应用建议(2)目前二十六页\总数六十页\编于十七点

各类手术预防用药选择手术类型

可能病原菌

预防用药选择头颈外、血管外

金葡、凝固酶阴性

第一代头孢为主，乳房、心脏等

的葡萄球菌

＋头孢呋辛、头孢曲松

胸（食管、肺）

金葡、凝固酶阴性

第一代头孢为主，

的葡萄球菌、肺炎

头孢呋辛、头孢曲松

球菌、革兰氏阴性

杆菌

胃、十二指肠

革兰氏阴性杆菌、

第二代头孢＋甲硝唑

链球菌、厌氧菌

泌尿道

革兰氏阴性杆菌

头孢呋辛、环丙沙星

妇科

阴性杆菌、肠球菌

头孢呋辛、头孢曲松、

厌氧菌

噻肟＋甲硝唑目前二十七页\总数六十页\编于十七点RelativeDistributionofBacteriaFromSuperficialtoDeepInfectionsStaphylococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficialinfectionDeepinfectionAdaptedfromNicholsRL,etal.ClinInfectDis.2001;33(suppl2):S84-S93.外科围术期抗生素预防性应用－种类目前二十八页\总数六十页\编于十七点

抗菌药物预防应用

Anti-infectiveProphylaxis围手术期和/或手术中应用抗菌药物以减少术后感染预防的目标-加强宿主防御机制，在细菌入侵时减少细菌接种量应用抗菌药物-以询证医学支持的方式预防应用抗菌药物-是辅助手段，并不能代替娴熟的外科技术目前二十九页\总数六十页\编于十七点五、防治联合用药的滥用病原菌未明的严重感染单一抗菌药未能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染：阑尾炎单一抗菌药未能有效控制的心内膜炎或败血症等重症感染。需长疗程治疗，病原菌易耐药的感染患者免疫功能低下降低毒副作用目前三十页\总数六十页\编于十七点六、严格执行抗菌药物分级管理制度抗菌药物分级（分三类抗菌药物）非限制使用：安全、有效、不易耐药、价廉限制使用：具有局限性，使用需主治医师以上开方特殊使用：不良反应多，需保护的、新上市；使用需相关专业专家会诊同意，副主任医师以上开方，药师严格审核。特殊使用抗菌药物包括以下四类：第4代头孢菌素类（头孢匹罗，头孢噻利）；碳青霉烯类（美罗培南、比阿培南）；多肽类与其他抗菌药（万古霉素、替考拉宁）；抗真菌药（卡泊芬净，伊曲康唑口服剂与注射剂，伏立康唑口服剂与注射剂）目前三十一页\总数六十页\编于十七点第二节、抗菌药物的PK/PD参数与合理用药药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。目前三十二页\总数六十页\编于十七点药代动力学参数

生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)目前三十三页\总数六十页\编于十七点抗菌药药效动力学参数最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)

是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)

是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。目前三十四页\总数六十页\编于十七点抗菌药药效动力学参数杀菌曲线(time-killcurves):

将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲线目前三十五页\总数六十页\编于十七点抗菌药药效动力学参数

——MICandMBC参数的不足

MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。目前三十六页\总数六十页\编于十七点抗菌药药效动力学参数抗生素后效应(postantibioticeffect

，PAE)是指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。具体操作：细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。目前三十七页\总数六十页\编于十七点抗菌药药效动力学参数亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PASME)是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相。PASME较之PAE更符合体内情况亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变Sub-MIC的后效应在体内长于体外。目前三十八页\总数六十页\编于十七点目前三十九页\总数六十页\编于十七点将PK参数与MIC整合可提供三个衡量抗菌药物活性强度的PK/PD参数峰浓度/MIC比率%T>MIC（血药浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的%）24h-AUC/MIC比率目前四十页\总数六十页\编于十七点目前四十一页\总数六十页\编于十七点目前四十二页\总数六十页\编于十七点抗菌作用的类型第一类抗生素(浓度依赖性)最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因此24h-AUC/MIC比率和峰浓度/MIC比率是重要的预测抗生素药效的参数如氨基糖苷类，最佳的峰浓度/MIC比率，为预防耐药性产生，至少应达到8~10又如氟喹诺酮类对抗革兰阴性细菌最佳的24h-AUC/MIC比率应达至约125，而对革兰阳性细菌应达到40但文献的报道不尽相同目前四十三页\总数六十页\编于十七点目前四十四页\总数六十页\编于十七点第二类抗生素(时间依赖性,短PAE)表现出完全相反的特性最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时间因此T>MIC这一参数与药效最相一致如-内酰胺类和红霉素，当血药浓度高于MIC的时间至少占给药间隔时间的70%时，杀菌作用最强。目前四十五页\总数六十页\编于十七点第三类型抗生素表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，又有一定的持续性作用最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此24h-AUC/MIC比率与作用强度最一致如万古霉素24h-AUC/MIC比率需达到125以上，有的甚至认为应高达400以上。目前四十六页\总数六十页\编于十七点T>MIC模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效目前四十七页\总数六十页\编于十七点活性类型抗菌药物治疗目标PK/PD参数第一型浓度依赖性氨基糖甙类

氟喹诺酮类

两性霉素B最大的浓度24h-AUC/MIC

或峰浓度/MIC第二型时间依赖性(短PAE)青霉素类头孢菌素类氨曲南碳青霉烯类

大环内酯类克林霉素氟胞嘧啶最大的暴露时间T>MIC和24h-AUC/MIC第三型时间依赖性（(长PAE)四环素类万古霉素替考拉林氟康唑阿奇霉素

利奈唑胺最大的药物用量24h-AUC/MIC和T>MIC目前四十八页\总数六十页\编于十七点

ResistantbacteriaMutationsXX耐药的产生

SusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer第三节、MPC理论与防细菌耐药突变策略目前四十九页\总数六十页\编于十七点ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxx耐药的产生目前五十页\总数六十页\编于十七点酶灭活作用图解被降解的药物-内酰胺类抗菌素-内酰胺酶青霉素结合蛋白-内酰胺类抗生素的耐药机制目前五十一页\总数六十页\编于十七点三、细菌对抗菌药物的耐药性1999年美国DrlicaK教授首先提出了防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）和细菌突变选择窗（MutantSelectionWindow,MSW）理论，为优化抗菌药物治疗方案（Cmax>MPC）和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路，也为新药开发提出了新要求。目前五十二页\总数六十页\编于十七点

一.MPC理论背景1999年美国DrlicaK等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中发现，随着板中喹诺酮类药物浓度增加，平板中菌落出现两次明显下降。MIC99时，由于抗菌药抑制或杀灭了大量敏感性细菌的生长，菌落数出现第一次下降；之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期，DNA核酸序列分析发现，平台期生长的是耐药选择突变菌株（第一步突变菌），随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到浓度增高至某一限度时，琼脂中再无菌落生长，提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长，该浓度即为MPC.显然，当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性富集扩增。MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。目前五十三页\总数六十页\编于十七点一.MPC理论的基本概念改变靶位结构改变