癌性恶病质临床研究进展

（优选）癌性恶病质临床研究进展目前一页\总数三十页\编于十一点肿瘤临床常见体重丢失30-90%（因疾病种类不同而不同）形式恶病质单纯热卡-蛋白缺乏营养不良原因：疾病相关治疗相关消化道肿瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放疗口腔、消化道粘膜重度损伤消化系肿瘤根治术、化放疗后肠功能不全目前二页\总数三十页\编于十一点Weightlossinprevious6months%Patientswithweightloss不同恶性肿瘤患体重丢失频率、程度大肠癌前列腺癌SCLCNSCLC胰腺癌不可测量胃癌可测量胃癌小于5%5-10%大于10%DeWysetal:AmJMed1980;69:491-497.目前三页\总数三十页\编于十一点恶性肿瘤患者异常代谢状态能量-营养素代谢异常：热量、氮量需求增加：疾病相关、治疗相关热量、氮量摄入减少：疾病相关、治疗相关、心理相关营养素摄入谱非常态：疾病相关、治疗相关、认知相关

干扰抗肿瘤治疗实施生存质量下降代谢干预：提升晚期患者抗肿瘤疗效的切入点目前四页\总数三十页\编于十一点内容描述癌性恶病质能量营养素代谢异常破解困局的思路目前五页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶病质一种综合症：慢性进行性体重下降，脂肪和肌肉群进行性消耗，以瘦体重丢失为主，伴厌食、乏力，贫血、低蛋白血症。体重下降与摄食减少程度不符英国KennethFearon分期恶病质前期：体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降恶病质期：6个月内体重下降＞5%

或基础BMI＜20者+体重下降＞2%

或体重下降＞2%+肌肉减少难治期：伴瘦体重丢失消耗状态，疾病终末期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7目前六页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶液质定义6个月体重下降超过5%体重指数（BMI）小于20+体重下降大于2%四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症（男性<7.26kg/m²；女性<5.45kg/m²）+体重下降大于2%分期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7目前七页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶液质80%晚期患者发生，20%死亡直接关联异常代谢特点：

脂肪和肌肉同等丢失，甚至仅肌肉蛋白分解消瘦与摄食减少程度不符：厌食率15%～40%，非主因

单纯额外供能不能逆转单纯消瘦：3/4由脂肪丢失，小部分肌肉丢失所致目前八页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶液质躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损患者化疗耐受性下降肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多脏器功能衰竭生存质量下降生存期缩短目前九页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶病质肿瘤病灶分泌直接分解机体组织的因子导致机体全身炎性反应细胞因子宿主的应激反应全身炎性反应激活神经内分泌应激反应激活机体荷载“活力”肿块：“万恶之源”目前十页\总数三十页\编于十一点描述癌性恶病质肿瘤/机体产生多细胞因子致能量营养素代谢异常及厌食已知参与因子：TNF-α：与厌食、脂肪消耗、无脂体重降低、死亡有关IFN-γ：与厌食、脂肪消耗、生存期缩短有关，与蛋白消耗无关脂肪动员因子：快速耗竭脂肪蛋白质动员因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，与体重下降、脂肪消耗相关IL-1：类似于TNF-α目前十一页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常蛋白质代谢异常机体蛋白质分解加速，负氮平衡发生氨基酸代谢异常，血清氨基酸谱异常糖代谢异常肿瘤组织以葡萄糖为能量底物，酵解方式获取热卡，产大量乳酸乳酸以糖异生途径生成葡萄糖机体胰岛素抵抗脂肪代谢异常机体内源性脂肪消耗，储备减少外源性脂肪利用差能量消耗增高不同类型肿瘤机体能量消耗变化存在差异患者总体处于高代谢状态葡萄糖蛋白质转化增加,脂解增强,糖原合成加速等耗能过程是病理基础目前十二页\总数三十页\编于十一点脂肪降解↑脂肪氧化↑机体体脂储存↓脂肪酸利用↑蛋白质合成和分解↑负氮平衡蛋白质转变率↑骨骼肌、内脏蛋白消耗↑血浆氨基酸谱异常葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源Warburg效应：糖异生作用增强胰岛素抵抗肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活减少炎性因子分泌/表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量/营养素吸收利用目前十三页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常蛋白质代谢改变骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、瘦组织群下降低蛋白血症、蛋白质合成减少和分解增加蛋白转化率升高血浆氨基酸谱异常机体负氮平衡目前十四页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常蛋白质代谢改变骨骼肌（成人体重40%）内源性氮丢失主要场所，恶病质主因恶性程度高、临床分期晚者：机体蛋白质丢失速度快蛋白丢失程度与病人短生存时间密切相关宿主蛋白分解为肿瘤代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白（对炎症的一种代偿反应）血浆氨基酸谱变化：血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质，而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，引起厌食目前十五页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制：溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP-泛素-蛋白酶体途径主要机制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢泛素泛素活化酶(E1)，泛素偶连酶(E2)，泛素-蛋白连接酶(E3)蛋白酶体(proteasome)恶病质状态下，E3、E2表达明显上调；泛素结合靶蛋白速率上调50%目前十六页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解调节胞内蛋白水平与功能重要机制调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之反调节：胞内解离泛素链分子去泛素化蛋白酶目前十七页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常泛素—蛋白酶体途径介导蛋白降解胞质和胞核内依赖ATP、非溶酶体途径蛋白降解通路降解变性、异常、短暂起作用蛋白质降解植物色素、转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白转录水平调节蛋白质降解蛋白质稳定状态的调节程序性细胞死亡细胞周期控制和胁迫响应目前十八页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常泛素—蛋白酶体途径上游调节因子目前十九页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常糖代谢异常葡萄糖酵解：唯一能量获取方式“Warburg效应”：肿瘤细胞有氧条件仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸Cori循环：糖酵解通路产生大量乳酸，后者通过糖异生作用再生成葡萄糖恶病质者50%葡萄糖转化由Cori循环完成，60%乳酸再次进入Cori循环

Cori循环浪费能量：1mol葡萄糖酵解仅生成2molATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6molATP，每一次循环有4个高能磷酸键的损失

目前二十页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常糖代谢异常

代谢共生：通过乳酸穿梭方式维持代谢稳态的现象肿瘤内富氧区及乏氧区，细胞代谢方式可不同有氧糖酵解、无氧酵解、氧化磷酸化互相协调，代谢共生：肿瘤适应恶劣生存环境的进化选择乏氧区肿瘤细胞通过糖酵解方式产能并释放乳酸富氧区肿瘤细胞主要通过氧化磷酸化方式，部分也通过糖酵解方式产能，摄取乏、富氧区细胞酵解产生乳酸用于氧化磷酸化产能目前二十一页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常糖代谢异常肿瘤血管生成不足致肿瘤内存在富氧区、乏氧区缺氧与富氧共同存在，并时刻变化，代谢方式随之变化乏氧区细胞糖酵解生成两个ATP，富氧区通过氧化磷酸化生成更多的ATP（每两分子乙酰CoA产生29分子ATP）乏氧区肿瘤细胞糖酵解一分子葡萄糖生成两分子丙酮酸，继之转化为乳酸乳酸很快被富氧区细胞摄取并进入三羧酸循环乳酸代谢共生起关键作用，另外，酮体、谷氨酸、丙酮酸，均为肿瘤细胞合成代谢原料目前二十二页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常糖代谢共生现象临床意义乏氧区细胞糖酵解生成乳酸被富氧区细胞摄取并利用，两种环境细胞都得以生存代谢改变促肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱导肿瘤血管形成，肿瘤干细胞生成，致治疗抵抗与肿瘤细胞特征、治疗抵抗及不良预后密切相关目前二十三页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常脂肪代谢改变因为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，甘油三酯转化率增加外源性甘油三酯水解减弱导致患者血浆游离脂肪酸浓度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加体脂储存下降

脂肪酸为宿主主要能量底物目前二十四页\总数三十页\编于十一点能量营养素代谢异常脂肪代谢改变脂肪分解增加，部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为甘油三酯，表现为甘油三酯和脂肪酸循环增强，该循环过程需要消耗能量，致机体能量消耗增加与细胞因子和肿瘤代谢因子作用有关：瘦素、脂联素、TNF-α、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）肿瘤组织或机体生成脂解激素水平升高、胰岛素耐受等因素，内源性脂肪分解加速，体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速（脂解激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）目前二十五页\总数三十页\编于十一点癌性恶液质逆转治疗逆转治疗原则减少肿瘤负荷调理胃肠功能营养代谢支持代谢调节剂治疗分子靶点药物：细胞因子特异性抗体/抑制剂目前二十六页\总数三十页\编于十一点癌性恶液质逆转治疗代谢调节剂：阻断细胞因子、促进合成代谢ω-3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；临床证据：明显降低

胰腺癌恶液质病人

IL-6水平，逆转体重丢失沙立度胺：TNF-α抑制剂,减少IL-6水平、增加食欲，FDA1990s年批准用于癌性恶病质治疗通过泛素—蛋白酶体途径抑制蛋白质分解作用靶点：CRBNE3泛素连接酶目前二十七页\总数三十页\编于十一点癌性恶液质逆转治疗胰岛素降低血糖，缓解机体胰岛素“抵抗”促糖元、脂肪、蛋白质合成支链氨基酸通过泛素—蛋白酶体途径抑制蛋白质分解左旋肉碱通过泛素—蛋白酶体途径抑制蛋白质分解甲地孕酮：增加食欲,增加机体脂储、抑制TNF-α,减少IL-6水平糖皮质激素减少多种炎性因子分泌COX2抑制剂抗抑郁治疗多代谢调节剂联合应用被多数学者认同目前二十八页\总数三十页\编于十一点癌性恶液质逆转治疗选择治疗患者恶病质期别组织分化程度临床分期

早、中、晚