病理第十七章 肝功能不全

肝脏是人体内物质代谢的中心，又是重要的分泌、排泄、生物转化和屏障器官。肝脏的多种复杂功能，主要由肝实质细胞来完成。枯否细胞虽仅占肝脏体积的2％，却承担着机体单核吞噬细胞系统功能的80％～90％，在维持机体内环境稳定上起着相当重要的作用。

目前一页\总数九十页\编于十一点1肝脏细胞目前二页\总数九十页\编于十一点2一般而言，肝实质细胞发生功能障碍时，首先受损的是分泌功能（高胆红素血症），其次是合成功能障碍（凝血因子减少、低白蛋白血症等），最后是解毒功能障碍（灭活激素功能低下，芳香族氨基酸水平升高等）。目前三页\总数九十页\编于十一点3枯否细胞除具有强大的吞噬功能外，尚有调节肝内微循环，参加某些生化反应（如合成尿素与胰岛素降解等），并可分泌多种细胞因子和炎症介质，对机体的防御、免疫功能有着极其重要的作用。枯否细胞受损或功能障碍将会导致肠源性内毒素血症的发生，后者又可加重肝脏损害，并引起多种肝外并发症，如DIC、功能性肾衰竭、顽固性腹水等。

目前四页\总数九十页\编于十一点4肝功能不全（hepaticinsufficiency)各种致肝损伤因素→肝细胞（肝实质细胞、枯否细胞）严重受损→肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍→黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临床综合征。目前五页\总数九十页\编于十一点5肝功能衰竭（hepaticfailure):一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为肝昏迷与肝肾综合征。目前六页\总数九十页\编于十一点6感染（病毒）中毒遗传免疫损伤因素实质细胞枯否细胞代谢合成解毒免疫功能损伤症状表现黄疸出血肾衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭功能不全衰竭第一节病因及分类胆汁分泌和排泄一、肝脏疾病的常见病因营养目前七页\总数九十页\编于十一点7二、分类肝功能不全可分为急性和慢性肝功能不全两种类型：

急性肝功能不全起病急骤,其特征为进行性发展迅速，发病数小时后出现黄疽，很快进入昏迷状态，有明显的出血倾向并常伴发肾衰竭。病毒及药物等所致的急性重症肝炎是急性肝功能不全的代表病。慢性肝功能不全病程较长,进展缓慢,呈迁延性过程。临床上常因上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因的作用使病情突然恶化,进而发生昏迷。慢性肝功能不全多见于各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌的晚期。目前八页\总数九十页\编于十一点8(一)糖代谢障碍1.当肝功能衰竭时，因大量肝细胞坏死可导致肝内糖原储备锐减；2.肝脏内残存的肝糖原在肝细胞内质网上的葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏后难以分解为葡萄糖；

第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化一、代谢障碍目前九页\总数九十页\编于十一点93.胰岛素在肝严重受损时灭活减弱，形成高胰岛素血症,出现低糖血症。部分肝功能衰竭病人可出现类似糖尿病患者的糖耐量降低,在病人摄入较多葡萄糖时,易导致高血糖,这有可能是血浆中来自胰腺α细胞的胰高血糖素比胰岛素更多的缘故。目前十页\总数九十页\编于十一点10（二）脂类代谢障碍

肝内脂肪酸是在线粒体内进行分解的。通过β-氧化反应，脂肪酸被氧化为乙酸辅酶A，并产生大量能量；肝脏还能合成甘油三酯和脂蛋白，参与磷脂和胆固醇的代谢等。因此，当肝功能受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多，而又不能有效地运出，中性脂肪在肝细胞内堆积导致脂肪肝。此外，当肝细胞受损时，血浆胆固醇的酯化作用减弱，血浆胆固醇酯浓度下降。目前十一页\总数九十页\编于十一点11

(三)蛋白质代谢障碍

1.血浆白蛋白、球蛋白、凝血因子、纤维蛋白、运载蛋白均在肝内合成

2.血浆白蛋白减少肝病→白蛋白合成↓＜25g/l→低蛋白血症→血浆胶体渗透压↓→腹水、全身水肿

目前十二页\总数九十页\编于十一点12二、水、电解质代谢紊乱(一)肝性腹水⑴门脉高压⑵血浆胶体渗透压下降⑶淋巴循环障碍⑷肾小球滤过率下降⑸肾血流量减少,醛固酮过多⑹ADH增高(二)电解质代谢紊乱低钾血症醛固酮过多，导致肾脏排泄K+增多低钠血症ADH增多导致稀释性低钠血症，进而引起细胞水肿。目前十三页\总数九十页\编于十一点13

三、胆汁分泌和排泄障碍⑴高胆红素血症⑵肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能碍障肝内胆汁淤积对机体的影响：①胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而引起纤维化，进而发生肝硬化；②肠内胆汁缺乏，维生素K吸收障碍，出现出血倾向；③肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成；④血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓；⑤神经系统抑制症状。目前十四页\总数九十页\编于十一点14四、凝血功能障碍正常情况下，肝脏在凝血与抗凝血保持动态平衡的调节中起着重要作用1.几乎合成全部的凝血因子（除凝血因子Ⅳ为无机钙离子外）；2.是清除多种活化凝血因子的场所；3.制造纤溶酶原；4.制造抗纤溶酶，以免发生过度的纤维蛋白溶解；5.清除循环中的纤溶酶原激活物，防止纤维蛋白过度溶解。目前十五页\总数九十页\编于十一点15故严重肝病常伴有凝血和（或）纤维蛋白溶解异常，易发生出血倾向或出血。其主要表现为：1.凝血因子合成减少；2.凝血因子消耗增多：失代偿性肝硬化、急性肝功能衰竭时常并发DIC，DIC发生后，凝血因子消耗增多，出现出血倾向；3.循环中抗凝血物质增多：肝病时血循环中类肝素物质、FDP产生增多；4.易发生原发性纤维蛋白溶解：肝病时血循环中抗纤溶酶减少，不能充分地清除纤溶酶原激活物，从而增强了纤维蛋白溶解酶的活力；5.血小板数量减少、功能异常：将近一半急性肝功能衰竭患者和肝硬变患者血小板数目严重减少。肝病时血小板功能异常表现为释放障碍、聚集性缺陷和收缩不良。目前十六页\总数九十页\编于十一点16五、生物转化功能障碍1.药物代谢障碍多数药物在肝细胞的滑面内质网上由一组混合功能氧化酶所催化，进行氧化分解。严重肝病时，肝代谢药物的能力下降，导致药物蓄积，因而增强某些药物，尤其是镇静药、催眠药等的毒性作用，而易发生药物中毒。此外，严重肝脏疾患还可通过改变血液灌注而影响药物或毒物的代谢。肝硬化时，肝血流量明显减少，同时又由于侧支循环形成，门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。目前十七页\总数九十页\编于十一点172.解毒功能障碍发生肝病时，从肠道吸收的蛋白质代谢终未产物（如氨、胺类等毒性物质）不能通过肝脏进行生物氧化作用，因而在体内蓄积引起中枢神经系统发生严重功能障碍，以至发生肝性脑病。目前十八页\总数九十页\编于十一点183.激素灭活功能障碍（1）雌激素增多：女子月经不调；男性乳房发育，睾丸萎缩；蜘蛛痣、肝掌。（2）醛固酮增多：水肿、腹水。（3）抗利尿激素增多：低钠血症。（4）皮质醇增多：毛发脱落、色素沉着、易感染。（5）胰岛素持续升高：低血糖、血浆氨基酸平衡失调。目前十九页\总数九十页\编于十一点19Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，约占肝总细胞数的11%。功能：吞噬和清除异物、病毒、毒素及衰老的细胞，另具有抗原递呈功能。肠道革兰阴性细菌释放内毒素，在正常情况下小量间歇地进入门静脉，在进入肝脏后迅速被枯否细胞吞噬而被清除，故不能进入体循环。

Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症。六、免疫功能障碍

目前二十页\总数九十页\编于十一点20Kupffer细胞功能障碍出现肠源性内毒素血症,原因如下：①通过肝窦的血流量减少。由于部分血液未接触枯否细胞，内毒素便可通过肝进人体循环；②枯否细胞功能抑制：如伴有淤积性黄疽的肝病患者，肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能，使内毒素血症得以发生；③内毒素从结肠漏出过多：结肠壁发生水肿时漏入腹腔的内毒素增多；④内毒素吸收过多。严重肝病时肠粘膜屏障可能受损，有利于内毒素吸收入血。

目前二十一页\总数九十页\编于十一点21肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞存在于肝脏的Disse间隙，细胞质中有很多脂肪滴。可调节肝脏的血流。肝脏受损后肝星形细胞的主要变化细胞内脂肪滴消失向成纤维肌细胞转变细胞收缩能力增强同时合成大量Ⅰ型胶原蛋白分泌多种细胞因子均可促成肝纤维化的产生最终导致肝硬化的发生目前二十二页\总数九十页\编于十一点22肝窦内皮细胞与肝功能障碍占肝细胞总量的13%，与肝窦血流直接接触，可调节血液-肝细胞间的物质交换。激活后可产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害和肝肿瘤的转移等。肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍又称肝大颗粒淋巴细胞，Pit细胞。占肝脏细胞总数的0.5%，细胞内含有穿孔素、蛋白聚糖分子以及其他强杀伤物质，在慢性肝炎时，可杀伤携带有病毒的肝细胞，也可导致肝细胞的损伤。

目前二十三页\总数九十页\编于十一点23第三节肝性脑病目前二十四页\总数九十页\编于十一点24一、概念、分类与分期肝性脑病（hepaticencephalopathy)是指在排除其他已知脑疾病前提下,继发于肝功能障碍的一系列神经精神综合征。临床表现：早期以轻度性格和行为改变为主，中期以行为失常和精神错乱为主，晚期陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、不能唤醒,即肝昏迷（hepaticcoma)。目前二十五页\总数九十页\编于十一点25肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病分类

(Classification)目前二十六页\总数九十页\编于十一点26

由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏

时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病目前二十七页\总数九十页\编于十一点27

多由慢性肝脏疾患引起，

毒性物质通过分流绕过肝脏，

未经解毒即进入体循环。常在诱因下发生，一般有血氨增高外源性肝性脑病目前二十八页\总数九十页\编于十一点28

1.A型（肝性脑病伴急性肝衰）是与急性肝功能衰竭相关的HE，常于起病2周内出现脑病，亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2～12周。2.B型（无内在脑病的门体旁路HE

）为单纯门体旁路所引起，无明确的肝细胞疾病。例如先天性血管畸形和在肝内或肝外门静脉血管的部分阻塞，包括外伤、类癌、骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成，以及淋巴瘤、转移性肿瘤、胆管细胞癌造成的压迫产生的门静脉高压，而造成门体旁路。此时肝活检显示为正常的肝组织学特征，但临床表现与肝硬化伴HE的患者相同。

目前二十九页\总数九十页\编于十一点293.C型（肝硬化伴门脉高压或门体分流）是HE中最为常见的类型。这些患者通常已进展至肝硬化期，并已建立了较为完备的门体侧支循环。C型HE又可分为数个亚型，包括间歇型HE（又分为有诱因、自发性和复发性三个亚类）、持续型HE（又分为轻度、重度和治疗依赖三类）和轻微型HE

（又称为亚临床HE）。目前三十页\总数九十页\编于十一点30一期（前驱期）：轻微性格和行为改变。如欣快感、反应迟缓、注意力不集中、睡眠节律改变。二期（昏迷前期）：精神错乱，行为失常为主。常出现定向力障碍、哭笑无常、衣着不整、运动不协调、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进。三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：病人完全丧失神志，不能唤醒。临床表现：目前三十一页\总数九十页\编于十一点31二、肝性脑病的发病机制

脑组织无特异性形态学改变，仅可见到星形胶质细胞增生肥大、细胞水肿；脑组织水肿。目前认为肝性脑病的发病机制是由于严重的肝脏疾患造成肝功能衰竭而导致的代谢紊乱、代谢毒物蓄积，从而引起脑组织的代谢和功能障碍。目前三十二页\总数九十页\编于十一点32(Mechanism)氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸学说目前三十三页\总数九十页\编于十一点33（一）氨中毒学说(ammoniaintoxication)

认为氨是引起肝性脑病的主要因素根据bibliography（文献）①80%患者常有血氨及脑脊液氨升高；②高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控制饮食或降低血氨后病情好转；③动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性昏迷；目前三十四页\总数九十页\编于十一点34NH3NH4+，在血中非离子型的氨仅占1%,主要是以氨盐的形式存在，不易通过血脑屏障。当PH值升高时，血中非离子氨增加，脑和脑脊液中的氨也随之升高。因此碱中毒时弥散入脑的氨会增多。正常人血氨不超过为59μmol/L,在氨的生成与清除之间保持动态平衡

目前三十五页\总数九十页\编于十一点35氨的形成和代谢

目前三十六页\总数九十页\编于十一点36(1)尿素合成减少,

氨清除不足

肝受损代谢障碍ATP肝内酶系统鸟氨酸循环障碍1.血氨水平升高的原因目前三十七页\总数九十页\编于十一点37(2)氨的产生过多

75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶目前三十八页\总数九十页\编于十一点38①肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加目前三十九页\总数九十页\编于十一点39肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多目前四十页\总数九十页\编于十一点40对肝昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首先治疗，特别有用。乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。目前四十一页\总数九十页\编于十一点41②肾脏产氨增多肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多目前四十二页\总数九十页\编于十一点42③肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多目前四十三页\总数九十页\编于十一点432、血氨升高对脑的毒性作用干扰脑细胞的能量代谢使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用目前四十四页\总数九十页\编于十一点44(1)使脑内神经递质发生改变①兴奋性递质乙酰胆碱减少乙酰辅酶A＋胆碱乙酰胆碱目前四十五页\总数九十页\编于十一点45②抑制性递质谷氨酰胺增多谷氨酸＋氨谷氨酰胺目前四十六页\总数九十页\编于十一点46③抑制性递质γ-氨基丁酸增多谷氨酸琥珀酸氨×γ-氨基丁酸目前四十七页\总数九十页\编于十一点47氨与脑内α-酮戊二酸结合，消耗α-酮戊二酸，使三羧酸循环中断，ATP生成减少。谷氨酸形成过程中，消耗NADH，影响细胞呼吸链中氢的传递，导致ATP生成不足。氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一种ATP依赖性的氨化作用，消耗大量ATP。氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，影响三羧酸循环。(2)干扰脑组织的能量代谢

目前四十八页\总数九十页\编于十一点48目前四十九页\总数九十页\编于十一点49(3)氨对神经细胞膜的抑制作用

与K+竞争，影响K+在神经

细胞膜内外的正常分布干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性目前五十页\总数九十页\编于十一点50(二)假性神经递质学说(Theoryoffalseneurotransmitter)

目前五十一页\总数九十页\编于十一点51

认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致肝性脑病。●根据：①部分肝性脑病患者血液生物胺↑，与脑病严重程度平行；②左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多，有一定效果；目前五十二页\总数九十页\编于十一点52脑干网状结构与清醒状态的维持正常的神经递质：去甲肾上腺素和多巴胺脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上行投射纤维，弥散性投射到大脑皮层维持觉醒状态。中脑黑质中的多巴胺能神经原神经纤维投射到纹状体维持机体的协调运动。目前五十三页\总数九十页\编于十一点53外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋目前五十四页\总数九十页\编于十一点541.假性神经递质的产生(synthesisoffalseneurotransmitter)目前五十五页\总数九十页\编于十一点55正常时蛋白质消化分解

苯丙氨酸酪氨酸

肠道内细菌脱羧酶作用苯乙胺酪胺

入肝，在单胺氧化酶作用下

分解，经肾脏排出目前五十六页\总数九十页\编于十一点562.假性神经递质与肝性脑病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)目前五十七页\总数九十页\编于十一点57当肝功能衰竭时酪胺、苯乙胺的清除发生障碍。而进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用，转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素相似，生物学效应却远不如正常神经递质，称为假性神经递质。目前五十八页\总数九十页\编于十一点58苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺羟苯乙醇胺

目前五十九页\总数九十页\编于十一点59Falseneurotransmitters

CHOHCH2NH2HOOctopamineCH2CH2NH2HOHODopamineNorepinephrineCHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2PhenylethanolamineTrueneurotransmitters

目前六十页\总数九十页\编于十一点60假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常目前六十一页\总数九十页\编于十一点61(三)血浆氨基酸失衡学说(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血浆氨基酸失衡的表现(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)血浆芳香族氨基酸(AAA)升高支链氨基酸(BCAA)减少目前六十二页\总数九十页\编于十一点62

●血浆氨基酸失衡学说根据：

①肝昏迷患者血浆芳香族氨基酸（苯丙、酪氨酸、色氨酸）增多，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少；

②切除肝脏的狗出现类似改变；

目前六十三页\总数九十页\编于十一点63肝功能障碍2.血浆氨基酸失衡的发生机制(pathogenesisofplasma

aminoacidimbalance)血浆胰高血糖素血浆胰岛素目前六十四页\总数九十页\编于十一点64胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢芳香族氨基酸释放入血目前六十五页\总数九十页\编于十一点65血浆胰岛素增高组织摄取和利用支链氨基酸目前六十六页\总数九十页\编于十一点663.血浆氨基酸失衡与肝性脑病(plasmaaminoacidimbalance

andhepaticencephalopathy)

目前六十七页\总数九十页\编于十一点67脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴多巴胺××羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺目前六十八页\总数九十页\编于十一点68脑内色氨酸增多色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧酪氨酸多巴胺×抑制性递质目前六十九页\总数九十页\编于十一点69(四)γ-氨基丁酸学说(Theoryofγ-aminobutyricacid)

大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶目前七十页\总数九十页\编于十一点70GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大，CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。

目前七十一页\总数九十页\编于十一点711.IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除血脑屏障对GABA的通透性↑→increasedGABAinbrain2.脑突触后膜GABA受体↑

目前七十二页\总数九十页\编于十一点72各种蛋白质、脂肪的代谢产物硫醇——蛋氨酸经肠道细菌作用后产生抑制尿素合成、干扰氨的解毒；抑制线粒体的呼吸过程；抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。短链脂肪酸的作用：抑制脑细胞Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜离子的转运，影响神经冲动的传导。此外，酪氨酸、色氨酸经肠道细菌分解产生的酚、吲哚等的毒性作用。(五)其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用目前七十三页\总数九十页\编于十一点73目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制，因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。目前七十四页\总数九十页\编于十一点74由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、转化而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。目前七十五页\总数九十页\编于十一点75三、肝性脑病的影响因素氮的负荷增加：外源性负荷增加：如消化道出血、高蛋白饮食、输血内源性负荷增加：氮质血症、低钾性碱中毒、便秘、感染等。2.血脑屏障通透性增高3.脑的敏感性增加。目前七十六页\总数九十页\编于十一点76四、防治的病理生理基础(Pathophysiologicalbaseof

preventionandtreatment)

(一)防止诱因(Eliminatingofprecipitatingfactors)目前七十七页\总数九十页\编于十一点77减少氮负荷防止食道下端静脉破裂出血

注意利尿、抽放腹水、低血钾保持大便通畅

慎用镇静剂和麻醉剂目前七十八页\总数九十页\编于十一点78(二)降低血氨(Decreasingplasmaammonia)

目前七十九页\总数九十页\编于十一点79口服乳果糖控制肠道产氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收目前八十页\总数九十页\编于十一点80(三)其他治疗措施：1、促进正常神经递质功能恢复(Promo