痛风的诊治进展学习班详解演示文稿

痛风的诊治进展学习班详解演示文稿目前一页\总数五十五页\编于二十点（优选）痛风的诊治进展学习班目前二页\总数五十五页\编于二十点WhatIsGout

(痛风的概念）Goutaformofarthritisalsoknownasmetabolicarthritisorgoutyarthritis.Itisthesudden,severeattacksofpain,tenderness,warmth,andswellinginsomejoints.Goutusuallyaffectsonejointatatime,thebigtoe.Italsocanaffectotherjointssuchastheankle,heel,instep,knee,wrist,elbow,fingers,andspine.目前三页\总数五十五页\编于二十点痛风的流行病学

高尿酸血症痛风西方国家5%—20%0.5--1%中国10.1%0.34%

近年来患病率呈上升趋势！目前四页\总数五十五页\编于二十点痛风是高等动物特有的疾病Whyourbodyproduceurate?Whynonprimatesandmostmammalswithmuchlowerserumurate（10timeslower）?Howdoeshyperuricemialeadtoaninflammatoryresponsetouratecrystals?目前五页\总数五十五页\编于二十点尿酸的生理功能Uratemayserveas

primaryantioxidant

inhumanblood,remove

singletoxygenandradicals

aseffectivelyasvitaminC.Levelof

plasmauricacid(300mM)areapproximately

6times

thoseofvitaminCinhumansMayplayaroleinimmunityasanadjuvant.Onlycrystallineuricacidcanserveasanadjuvant(shietal.2003)Lowlevelsofuricacidledtodelayedtumorrejectionandtreatingthetumormicewithuricacidenhancedtheraterejection目前六页\总数五十五页\编于二十点AbsenceofUricaseinhumansHumans–theonlymammals

goutdevelopspontaneouslyInmostfish,amphibiansandnonprimatemammals,UAgeneratedfrompurinemetabolismundergoesoxidativedegradationthrough

uricaseenzyme,producingmoresolublecompound

allantoin.Inhumans,uricasegeneiscrippledby

2mutations

thatintroduceprematurestopcodonsAbsenceofuricase,combined

extensivereabsorptionoffilteredurate,resultinguratelevelsinhumanplasmaapproximately

10times

thanothermammals(30-59mmol/L)Hyperuricemiahasdetrimentalinhumans-pathogeneticrolesin

goutandnephrolithiasis

andputativerolesin

hypertensionandotherCVdisorders.目前七页\总数五十五页\编于二十点-thefactthatlossofuricaseoccurredinthesameerasuggeststhatitmayhaveconferredasurvivaladvantageduringthatperiod-ourancestorsintheMioceneeraweremainlylimitedtoadietoffruitsandgrasses(lowinsodium);thislowsodiumdietmayhaveledtoahypotensive“crisis”-lossofuricaseandaccumulationofuricacidmighthavecompensatedforHypotension-bipedmoredependentonbloodpressuretomaintaincerebralperfusionPossiblereasonsforhumanandprimateslosstheiruricase目前八页\总数五十五页\编于二十点theexperiment…-ratsfedalow-sodiumdietthentreatedwithoxonicacid,auricaseinhibitor-thiseffectcanbeblockedbyallopurinol(reducesuricacidbiosynthesis)目前九页\总数五十五页\编于二十点.目前十页\总数五十五页\编于二十点Pathophysiologyofgout:Howdoeshyperuricemialeadtoaninflammatoryresponsetouratecrystals?-presenceofcrystalsstimulatesatwo-prongedinflammatorysignal*activationofcomplementresultsinchemoattractantgenerationwhichactivatesandattractsbloodstreamneutrophils*vascularendothelialcellsmustfirstbeactivatedbycytokinesgeneratedbymacrophagesliningthesynovium(IL-1,IL-6andTNF-α)-newevidenceindicatesarolefortheinflammasomeintheonsetofgout目前十一页\总数五十五页\编于二十点痛风的临床表现

痛风可发生于任何年龄，高峰年龄为40岁左右；男性多见，女性只占5%，且多为绝经后妇女；约50%有遗传史；多见于肥胖和脑力劳动者；在关节炎中，痛风性关节炎占5%。可分为四个阶段无症状期急性期间歇期慢性期目前十二页\总数五十五页\编于二十点

一、无症状期只表现为高尿酸血症而无任何症状由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，但可终生不发生痛风高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平和持续时间相关目前十三页\总数五十五页\编于二十点

血尿酸↑

尿酸盐结晶在关节腔内的沉积

白细胞吞噬尿酸盐结晶细胞内的溶酶体等破坏释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子炎症细胞释放IL-1，IL-6，TNF

局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集急性关节炎二、急性关节炎期目前十四页\总数五十五页\编于二十点关节炎特点：第一次发作多发生于凌晨突然发生，24~48h达到高峰；多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘关节；多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关节腔积液；主要表现为关节的红、肿、热、痛；可有全身症状；持续1-20天，经治疗缓解或自我缓解；少数患者可遗留皮肤色素沉着，脱屑。目前十五页\总数五十五页\编于二十点

三、间歇期两次发作之间的静止期大多数患者反复发作，少数只发作一次间隔时间为0.5-1年，少数长达5-10年未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁目前十六页\总数五十五页\编于二十点

四、慢性期慢性关节炎。痛风石：出现于病后3-42年，平均11年，小于5年者少见，多见于耳廓、手、足、肘、膝等。肾脏病变痛风性肾病尿酸性肾石病目前十七页\总数五十五页\编于二十点痛风诊断痛风的分类标准目前十八页\总数五十五页\编于二十点EULAR关于痛风的诊断建议

--2006年建议推荐力度和95%CI1.关节炎急性发作时,表现为快速发生的严重疼痛、肿胀和压痛,6-12小时达高峰,尤其是皮肤表面发红,虽对痛风诊断无特异性,但高度提示晶体性炎症88(80~96)2.有典型的痛风(如复发性痛风足),单纯临床诊断应是准确的,但未证实晶体的存在不能确诊痛风95(91~98)3.滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风96(93~100)4.对不能确诊的炎性关节炎,均推荐在其滑液中常规找尿酸盐结晶90(83~97)5.无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期84(78~91)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311基于循证医学和Delphi技术目前十九页\总数五十五页\编于二十点EULAR关于痛风的诊断建议

--2006年建议推荐力度和95%CI6.痛风与败血症可同时存在,故怀疑化脓性关节炎时,即使证实有尿酸盐晶体存在,也应行革兰染色和滑液培养93(87~99)7.作为痛风最重要的危险因素,血尿酸的高低不能证实或排除痛风,因不少的高尿酸血症者不发展为痛风,而在痛风急性发作期,血尿酸水平可正常95(92~99)8.某些痛风患者,尤其是有家族史的年轻痛风患者(年龄小于25岁的发作者)或有肾结石者,应行肾脏尿酸分泌测定72(62~81)9.虽然放射线有助于鉴别诊断,且可显示慢性痛风的典型特征,但对早期或急性痛风的确诊无帮助86(79~94)10.应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症(肥胖、高脂血症、高血糖、高血压)的危险因素93(88~98)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311目前二十页\总数五十五页\编于二十点

痛风的分类标准1

--1963年罗马标准如下4项中满足2项–突然发作的疼痛性关节肿胀,2周内缓解–血尿酸:男性>7mg/dl,女性>6mg/dl–有痛风石–滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准)KellgrenJH,etal,editors.Theepidemiologyofchronicrheumatism.City,state:OxfordBlackwell,1963,P327.JclinRheumatol,2009,15:22-24临床标准(2/3)敏感性66.7%,特异性88.5%,阳性预测值76.9%阳性预测值:符合标准的患者中,经金标准验证有病病例(真阳性)所占的比例敏感性:发现病人能力特异性:确定非病人能力目前二十一页\总数五十五页\编于二十点

痛风的分类标准2

--1968年纽约标准满足以下2项中任何一项

–关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(确诊 项)

–如下4条中任何2条至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周内完全缓解明确的痛风足史或被观察到有痛风石秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解BennettPH,WoodPHN.Populationstudiesoftherheumaticdiseases.Amsterdam.ExcerptaMedica,1968,457-8JclinRheumatol,2009,15:22-24临床标准(2/4)敏感性70%,特异性82.7%,阳性预测值70%目前二十二页\总数五十五页\编于二十点痛风的分类标准3

--1977年ACR关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条

–>1次急性关节炎发作

–1天内关节炎症达高峰

–单关节炎发作

–关节发红

–MTPJ1肿胀或疼痛

–单侧MTPJ1发作临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6%

–单侧跗骨关节炎发作

–可疑痛风石

–高尿酸血症

–X线上有不对称性关节内肿胀

–X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿

–炎症发作期滑液培养阴性

WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900

JclinRheumatol,2009,15:22-24目前二十三页\总数五十五页\编于二十点痛风的分类标准4--1985年Holmes标准具备以下1条–滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶现象–关节腔积液穿刺或痛风结节活检有大量尿酸盐结晶–有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱有效目前二十四页\总数五十五页\编于二十点痛风的治疗1、一般治疗2、无症状期的治疗3、急性关节炎期治疗4、间歇期和慢性期的治疗目前二十五页\总数五十五页\编于二十点

1、一般治疗控制体重，避免肥胖饮食：低嘌呤饮食避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉多饮水发作间期适当运动注意有无影响尿酸排泄的药物积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等目前二十六页\总数五十五页\编于二十点食物中嘌呤含量

嘌呤含量食物名称（mg/100g）

>150心脏沙丁鱼酵母贝类

75-150肝肾鹅鸽

75芦笋鲈鱼牛肉脑蟹龙虾牡蛎河虾猪肉菠菜少或无蔬菜水果蛋糖牛乳谷类目前二十七页\总数五十五页\编于二十点

2、无症状期的治疗目前意见不一一般应进行生活方式调整，定期复查若血尿酸仍大于8mg，尿尿酸>1100mg，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素目前二十八页\总数五十五页\编于二十点·无症状高尿酸血症治疗原则高尿酸血症有痛风发作或痛风结节

无痛风发作但合并心血管危险因素无痛风发作无心 血管危险因素7-8mg/dl8mg/dl以上6-9mg/dl9mg/dl

以上药物治疗生活指导

生活指导无效药物治疗药物治疗生活指导

生活指导无效药物治疗药物治疗生活指导合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常目前二十九页\总数五十五页\编于二十点

3、急性关节炎期治疗

卧床休息药物：*秋水仙碱*解热镇痛药*碱性药物（NaHCO3）*糖皮质激素：*中医中药：中药口服，痛风膏外敷，关节理疗。目前三十页\总数五十五页\编于二十点

4、间歇期和慢性期的治疗

目标：预防急性痛风性关节炎发作保护肾脏消除痛风石方法：抑制尿酸生成加速尿酸排泄目前三十一页\总数五十五页\编于二十点Prevention

（预防发作）MaintainingadequatefluidintakeWeightreductionDietarychangesReductioninalcoholconsumptionMedicationstoreducehyperuricemiaAvoidStress目前三十二页\总数五十五页\编于二十点

别嘌呤醇：可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UA生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用。剂量为每日，分次口服，维持量。副作用：胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏。肾功能不全者剂量减半。抑制尿酸生成的药物目前三十三页\总数五十五页\编于二十点机理：主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收。痛风利仙：•成人50mg-100mgqd，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量•治疗３-６月，清空尿酸池•建议长期使用剂量，50mgqod

丙磺舒：0.25，1~2次/d，直至1.0~2.0g/d

苯磺唑酮：较少应用。副作用：过敏性皮炎，发热，胃肠反应，诱发痛风急性发作。促尿酸排泄的药物目前三十四页\总数五十五页\编于二十点苯溴马隆及别嘌呤醇严重不良反应比较苯溴马隆别嘌呤醇剥脱性皮炎012重症多行性红斑03大庖表皮松懈症03肝功能异常13急性肾衰竭01过敏性休克02合计124数据来源:上海市食品药品监督管理局科技情报研究所上海2003-2009年目前三十五页\总数五十五页\编于二十点

两类药物选用原则：

肾功能中度以上损害(CCr＜35ml/min)者，及/或尿酸排出过多时(24h≥3500umol)，肾脏多发结石，大结石有梗阻症状，明显痛风石，由于尿酸生成增多致血尿酸特别高(继发性痛风),均应用抑制尿酸合成药物。肾功能正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促尿酸排泄药物。目前三十六页\总数五十五页\编于二十点痛风的治疗治疗进展急性期镇痛降尿酸目前三十七页\总数五十五页\编于二十点–疗效满意–出现严重胃肠道副作用–最大剂量达5-7mg治疗进展1摒弃原因

摒弃旧的秋水仙碱使用方法1-2h用1次秋水仙碱,直到

大多数患者在疼痛缓解不到一半,出现严重腹泻伴轻度恶心和呕吐SeminArthritisRheum,2008,38,411–419目前三十八页\总数五十五页\编于二十点治疗进展1

秋水仙碱新的使用方法10.5mg,每日3次

–EULAR提倡

–12h后症状开始减轻,48h时疗效与NSAIDs相似

–第1天可与NSAIDs合用

SeminArthritisRheum,2008,38,411–419目前三十九页\总数五十五页\编于二十点

秋水仙碱新的使用方法2发作12h内首剂1.2mg,1h后再用0.6mg

–大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h)相同,

耐受性与安慰剂相似

–血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似,24

小时内的峰值为6mg/ml

ArthritisRheum,2008,58(Suppl.),S879

ArthritisRheum,2009,60:S414治疗进展1目前四十页\总数五十五页\编于二十点钙离子拮抗剂和克拉霉素等是秋水仙碱代谢酶—细胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(转运蛋白)的强大抑制剂秋水仙碱的药物相互作用

--与钙离子拮抗剂受到重视

维拉帕米可使秋水仙碱最大血药浓度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52%地尔硫卓可使秋水仙碱最大血药浓度增高31%,生物利用度增加87%急性痛风:两者合用时,秋水仙碱剂量从3片/d减少到2片/dArthritisRheum,2009,60:S414维拉帕米=异搏定目前四十一页\总数五十五页\编于二十点治疗进展2

IL-1受体拮抗剂对慢性难治性痛风

疗效较好

--理论依据试验性尿酸盐晶体诱导性炎症:IL-1β比TNF更重要IL-1β在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用

NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38.目前四十二页\总数五十五页\编于二十点临床研究也证实IL-1受体拮抗剂的疗效小规模开放研究:对慢性难治性痛风的疗效好,可抑制疼痛和炎症

–anakinra:Alexander等治疗10例难治性痛风石痛 风,100mg/d皮下注射3天后,所有患者快速缓解,无 不良反应

–Rilonacept:2008年FDA批准上市,每周皮下注射

160mg显著降低痛风发作,无严重不良反应,主要是 感染和肌肉骨骼痛

AnnRheumDis,2009,68:1613–1617治疗进展2目前四十三页\总数五十五页\编于二十点IL-1受体拮抗剂还可用于预防痛风发作安慰剂对照临床试验:别嘌呤开始降尿酸治疗时,用IL-1受体拮抗剂可预防痛风发作

意外发现:双醋瑞因也能降低慢性痛风发作

AnnRheumDis,2009,68(Suppl.3):680治疗进展2目前四十四页\总数五十五页\编于二十点治疗进展3

黑皮素3型受体激动剂可能将用于

痛风急性期治疗外周抗炎作用(维持ACTH的抗炎作用)

–抑制反应氧中间产物生成和蛋白水解酶的释放

–抑制中性粒细胞和单核细胞中的NO产生和粘附分子 表达

–抑制抗原刺激的淋巴细胞增殖动物试验有效因缺乏稳定的有效类似物还未用于临床

FASEBJ,2006,20:2234–2241目前四十五页\总数五十五页\编于二十点内容分类标准的进展治疗进展急性期镇痛降尿酸目前四十六页\总数五十五页\编于二十点

及时准确把握降尿酸治疗的时机痛风关节炎发作频繁(≥2次/年)或有如下任何1项

–痛风严重性或难治性急性发作(如伴充血心衰或3期 慢性肾病)

–慢性持续性痛风关节炎–尿酸过度生成–痛风石(临床或影像学)–痛风性尿结石

NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38治疗进展4以往≥3次/年目前四十七页\总数五十五页\编于二十点出现如此严重痛风石再降尿酸太晚目前四十八页\总数五十五页\编于二十点双能CT更