病理第67章细菌的感染与免疫

感染（Infection）——微生物在宿主体内的生活中与宿主相互作用并导致不同程度的病理变化过程，是微生物与宿主在个体、细胞和分子的多层面相互作用的生物学现象。概念微生物入侵宿主机体后，宿主免疫系统产生抗感染免疫应答，以抑制可避免微生物致病作用的过程。病原菌（非病原菌），机会致病菌（条件致病菌）抗感染免疫免疫防御，免疫逃逸目前一页\总数七十五页\编于十一点——正常人的体表和同外界相通的腔道中都寄居着不同种类和数量的微生物。当人体的免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有的对人还有利，称为正常菌群(表6-1）。正常菌群的生理学意义1、生物拮抗5、抗肿瘤作用2、营养作用3、免疫作用4、抗衰老作用一、正常菌群（normalflora)第一节

正常菌群与机会致病菌目前二页\总数七十五页\编于十一点生物拮抗竞争黏附，正常菌群黏附，形成保护性生物膜，阻止病原菌定植；产生有害物质H2O2、细菌素（如大肠菌素）等可杀伤病原菌；营养作用大肠杆菌、乳杆菌、双岐杆菌在肠道合成VitB、K以及叶酸等；免疫作用正常菌群作为抗原刺激、促进免疫器官发育。双岐杆菌可诱导产生SIgA，激活固有层CD4+T细胞。

目前三页\总数七十五页\编于十一点抗衰老作用正常菌群中双岐杆菌、乳杆菌、肠球菌可产生过氧化物岐化酶（SOD），催化自由基（O2-）岐化，清除O2-的毒性保护组织细胞。抗肿瘤作用正常菌群中双岐杆菌、乳杆菌、肠球菌除产生多种酶分解致癌物质，如降解亚硝酸胺为仲胺和亚硝酸盐，排出体外；还可激活巨噬细胞抗肿瘤。目前四页\总数七十五页\编于十一点微生态平衡与失调

微生态学（microecology）：细胞或分子水平研究微生物与宿主、环境三者之间相互关系的综合性学科。医学微生态学：研究寄居在人体表面和外界相通腔道黏膜表面的微生物与微生物、微生物与人体，以及微生物和人体与外界环境之间相互依存、相互制约的关系。

微生态平衡，微生态失调，菌群失调症目前五页\总数七十五页\编于十一点3、菌群失调（dysbacteriosis)微生态失调——宿主某部位正常菌群间各菌种间比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态。由此产生的病症——菌群失调症/菌群交替症，往往可引起二重感染/重叠感染。——正常菌群由正常定居部位转移到非正常定居部位导致的致病作用主要的原因是滥用抗生素1、寄居部位改变（定位转移）二、机会致病菌即条件致病菌致病条件2、免疫功能低下目前六页\总数七十五页\编于十一点常见机会性致病菌大肠埃希菌：泌尿道、胆道、腹膜及创伤感染；易产耐药性。克雷伯菌属：致肺炎，有耐药性。铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）：常致咽炎、烧伤感染（产内外毒素、有耐药性）。变形杆菌：肠道正常菌群，致泌尿系感染并耐药葡萄球菌：医务人员带菌率可达70%，常见伤口感染，耐药性最强。目前七页\总数七十五页\编于十一点细菌的毒力细菌侵入的数量细菌侵入的部位细菌的侵袭力细菌毒素（toxin)外毒素内毒素黏附与定植侵入繁殖与扩散第二节细菌的致病作用致病性毒力岛目前八页\总数七十五页\编于十一点一、细菌的侵袭力

（一）粘附素（adhensin）

菌毛粘附素；非菌毛粘附素

目前九页\总数七十五页\编于十一点粘附素普通菌毛黏附素：定植因子非菌毛黏附素：磷壁酸、外膜蛋白目前十页\总数七十五页\编于十一点（二）荚膜

细菌荚膜本身无毒性作用，但具有黏附作用及抗吞噬作用。可抗宿主吞噬细胞吞噬和体液中杀菌物质对细菌的损伤作用。故可增强细菌的侵袭力，从而增强细菌的致病性。目前十一页\总数七十五页\编于十一点酶功能及作用机理血浆凝固酶（coagulase）由致病性葡萄球菌产生，可使液态纤维蛋白原转变成固态纤维蛋白，沉积在菌体表面和病灶周围。使细菌不易被吞噬细胞吞噬，组织抗菌物质的杀伤和抑制细菌的作用，有利于细菌在局部增殖。透明质酸酶(hyaluronidase)由溶血性链球菌和产气荚膜杆菌等产生，可分解结体组织中的透明质酸，使组织通透性增加，有利于细菌及其毒性代谢产物向周围组织扩散。故又称其为扩散因子。链激酶(streptokinase)由溶血性链球菌产生。能使血浆溶纤维蛋白酶原激活为纤维蛋白溶酶（亦称纤维蛋白酶），从而使纤维蛋白凝块溶解，有利于细菌的扩散。胶原酶(collagenase)由产气荚膜梭菌产生，可分解结体组织中的胶原蛋白，使细菌易于扩散。（三）侵袭性酶类目前十二页\总数七十五页\编于十一点细菌侵袭性物质的作用透明质酸酶使组织通透性增强，被称为扩散因子某些蛋白分解酶的抗吞噬作用目前十三页\总数七十五页\编于十一点侵袭基因（inv基因）侵袭素（invasin）微生物疾病痢疾志贺菌细菌性痢疾伤寒、鼠伤寒沙门菌伤寒、胃肠炎肠侵袭性大肠杆菌类似痢疾肺炎链球菌脑膜炎、肺炎流感嗜血杆菌脑膜炎、肺炎李斯特单胞菌李斯特菌病结核分枝杆菌结核病布氏杆菌布氏杆菌病耶尔森菌鼠疫、胃肠炎伯氏疏螺旋体莱姆病梅毒螺旋体梅毒编码蛋白（四）侵袭素细菌侵入细胞内繁殖并扩散目前十四页\总数七十五页\编于十一点（五）细菌生物被膜（bacterialbiofilm）

细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物共同组成的呈膜状的细菌群体。目前十五页\总数七十五页\编于十一点图为定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片（×6000）目前十六页\总数七十五页\编于十一点化学组成：蛋白质来源：G+菌与部分G-菌活菌分泌或裂解后释出。（一）外毒素结构：2个亚单位（A-B）B亚单位：与宿主靶细胞表面受体结合的部位A亚单位：毒素活性部分二、细菌的毒素目前十七页\总数七十五页\编于十一点毒性作用：强，不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器官具有选择作用，各引起特殊的病变。稳定性：不耐热，60～80℃30min即被破坏。分类：神经毒素细胞毒素肠毒素抗原性：强，刺激机体产生抗毒素；0.3%～0.4%甲醛液处理脱毒保留抗原性——类毒素。目前十八页\总数七十五页\编于十一点目前十九页\总数七十五页\编于十一点组成：O特异多糖、非特异核心多糖、脂质A毒性作用：较弱。致热作用白细胞反应DIC内毒素血症与内毒素性休克来源：G-菌LPS

，裂解后释放。稳定性：耐热，160℃2～4h才被破坏。所致临床症状相似抗原性：弱，中和抗体的作用弱。（二）内毒素目前二十页\总数七十五页\编于十一点细菌内毒素作用机制目前二十一页\总数七十五页\编于十一点区别要点外毒素内毒素毒素来源革兰氏阳性菌和部分革兰阴性菌产生革兰阴性细菌产生存在部位胞浆内合成分泌至胞外菌体细胞壁成分，细菌裂解后释放化学组成蛋白质脂多糖毒素性质较稳定、耐热弱，能否刺激机体产生相应中和抗体尚未定论，甲醛处理不能成类毒素抗原性质强，可刺激机体产生抗毒素，经甲醛处理后可脱毒成类毒素强，对机体的组织器官有选择性毒害作用，引起特殊的临床症状。较弱，毒性作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，感染性休克，DIC等不稳定，易被热、酸及消化酶破坏毒性作用目前二十二页\总数七十五页\编于十一点三、体内诱生抗原：细菌侵入体内才诱导表达。体内诱导基因。大多数病原菌具有。四、超抗原：产生大量细胞因子，激活许多T细胞克隆，引起类似内毒素作用。五、免疫病理损伤：链球菌Ⅲ型超敏反应致肾小球肾炎；结核菌Ⅳ超敏反应致病。目前二十三页\总数七十五页\编于十一点第三节宿主的抗感染免疫一、固有免疫二、适应性免疫三、抗胞内菌免疫目前二十四页\总数七十五页\编于十一点一、固有免疫（一）屏障结构

1.皮肤与黏膜的屏障作用机械阻挡、分泌杀菌物质、正常菌群的拮抗作用

2.血脑屏障：

组成：软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状角质细胞；功能：阻挡病原体及其毒素经血流进入脑组织；意义：婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢系统感染；目前二十五页\总数七十五页\编于十一点3.胎盘屏障

组成：子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜；功能：防止母体的感染进入胎儿体内；意义：妊娠3个月内，胎盘屏障尚未发育完善，母体感染的病原体可能通过胎盘进入胎儿，造成畸形甚至死亡目前二十六页\总数七十五页\编于十一点（二）吞噬细胞1.吞噬细胞（phagocytes)的种类大吞噬细胞小吞噬细胞嗜中性粒细胞（主要）嗜酸性粒细胞嗜硷性粒细胞单核巨噬细胞系统的细胞吞噬细菌对病原菌的识别：模式识别（病原体相关分子模式——模式识别受体）目前二十七页\总数七十五页\编于十一点2.吞噬和杀菌过程（1）趋化趋化因子的吸引作用补体活化产物：C3a、C5a、C567细菌成分或代谢产物炎症组织分解产物某些细胞因子②趋化过程

趋化因子吞噬细胞穿过毛细血管壁定向聚集到局部炎症部位趋化因子种类①目前二十八页\总数七十五页\编于十一点（2）识别与黏附病原体附着在吞噬细胞表面通过吞噬细胞表面受体吞噬细胞表面受体（1000多种）脂多糖受体（CD14）：识别LPS扑捉细菌甘露糖受体抗体IgG受体补体C3b受体借助抗体和补体的调理作用吞噬细胞的吞噬和杀伤效力血清中脂多糖结合蛋白可与LPS结合通过CD14与吞噬细胞结合增强吞噬细胞的吞噬作用LPS-LBP复合体形成目前二十九页\总数七十五页\编于十一点（3）吞入……溶酶体吞噬体吞噬溶酶体细胞核线粒体内质网接触部细胞膜内陷伸出伪足将病原体包围并摄入细胞质内形成吞噬体（4）杀灭与消化吞噬细胞质中溶酶体与其靠近形成吞噬溶酶体杀菌依氧杀菌系统作用靠非依氧杀菌系统杀死的病原体由蛋白酶、核酸酶、脂酶等降解、消化残渣排至吞噬细胞外目前三十页\总数七十五页\编于十一点3.吞噬作用的后果（1）完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残渣被排除胞外。大多数化脓菌5～10min即死，30～60min被破坏。（2）不完全吞噬:某些胞内寄生菌或病毒在机体免疫力地下时，只被吞噬不被杀死。①病原体被保护免受体液中非特异性抗菌物质、抗体、药物的作用对机体不利②有的病原体可在吞噬细胞内繁殖，导致吞噬细胞死亡。③随游走的吞噬细胞经淋巴液或血液扩散到人体的其他部位。被特异性免疫活化的巨噬细胞杀伤能力增强，可将不完全吞噬转变为完全吞噬。（3）组织损伤：释放溶酶体酶所致周围邻近组织细胞。随机体的免疫程度、病原体种类、毒力不同而异。（4）抗原提呈：巨噬细胞（APC）提呈抗原给T细胞目前三十一页\总数七十五页\编于十一点目前三十二页\总数七十五页\编于十一点（四）体液因素

补体（complement)：活性介质C3a、C5a；C3b、C4b；C3b-9；发挥趋化、调理、溶菌、溶细胞等作用；

溶菌酶(lysozyme)：来源:吞噬细胞的碱性蛋白；

存在:血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中；作用于G+菌胞壁肽聚糖的

β-1，4糖苷键，使之裂解而溶菌。

抗微生物肽:

富含碱性氨基因酸的小分子多肽，如杆菌肽。破坏细胞膜完整性。目前三十三页\总数七十五页\编于十一点（一）体液免疫（抗体的作用）

1.抑制病原体黏附2.调理吞噬作用3.中和细菌外毒素4.抗体和补体的联合溶菌作用5.ADCC作用B细胞介导，CD4+Th细胞起辅助。Th2细胞在促进B细胞介导的免疫应答中起重要作用。二、适应性免疫目前三十四页\总数七十五页\编于十一点目前三十五页\总数七十五页\编于十一点（二）细胞免疫

效应细胞包括：细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+Th1细胞

1.CTL：主要功能是特异性直接杀伤靶细胞（受MHC限制）（1）CTL识别抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物，释放穿孔素和颗粒酶等溶解细胞。（2）CTL表达FasL结合Fas分子导致细胞凋亡（3）CTL可重复攻击靶细胞2.Th1细胞：分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α参与抗菌感染。目前三十六页\总数七十五页\编于十一点目前三十七页\总数七十五页\编于十一点(三）黏膜免疫

黏膜免疫系统（MIS）:分布于消化道、呼吸道及其他黏膜下的淋巴样组织。肠壁集合淋巴结（派伊尔结），在诱导黏膜免疫应答中起重要作用。黏膜上皮中的M细胞是抗原转运细胞，通过内吞，转运到派氏结，被其中的APC递呈抗原给T、B淋巴细胞产生特异性免疫应答。

2.肠黏膜上皮细胞间有γδ+T细胞，具有细胞毒作用，杀伤靶细胞。MIS功能之一是黏膜下浆细胞分泌SIgA,阻止病原体从黏膜进入机体。目前三十八页\总数七十五页\编于十一点M(microfoldcell)微皱褶细胞目前三十九页\总数七十五页\编于十一点目前四十页\总数七十五页\编于十一点目前四十一页\总数七十五页\编于十一点目前四十二页\总数七十五页\编于十一点三、抗胞内菌感染的免疫

常见的胞内寄生菌有：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、军团菌、李斯特菌以及立克次体、衣原体等。

1.吞噬细胞：

活化的单核-巨噬细胞产生活性氧中介物（H2O2、O2-、

OH-）、活性氮中介物（NO、NO-2、NO-3等。中性粒细胞和NK细胞也参与抗胞内菌免疫。目前四十三页\总数七十五页\编于十一点2.细胞免疫：参与抗胞内菌（或病毒）感染。

CD4+Th1分泌细胞因子（CK）（IL-2、IFN-γ、TNF-α）引起迟发型超敏反应，增强巨噬细胞的杀伤能力，清除胞内菌。

CTL释放穿孔素、颗粒酶破坏靶细胞，释放病原体，通过抗体调理吞噬清除；IFN-γ活化巨噬细胞，增强杀伤能力。3.特异性抗体：抗体结合细菌阻止其侵入细胞内，阻断胞内菌进一步扩散。目前四十四页\总数七十五页\编于十一点第四节感染的发生与发展目前四十五页\总数七十五页\编于十一点㈠感染源1．外源性感染2．内源性感染（1）病人：主要的传染源（2）带菌者：有些健康人携带有某病原菌但不产生临床症状，也有些传染病患者恢复后在一定时间内仍继续排菌。是很重要的传染源。（3）病畜和带菌动物一、感染源与传播来自于宿主机体内的正常菌群及某些曾感染过而潜伏下来的微生物的重新感染。如结核分枝杆菌等。目前四十六页\总数七十五页\编于十一点㈡传播途径2．消化道感染1．呼吸道感染3．皮肤黏膜感染4．节肢动物媒介5．性传播——性传播疾病（STD）6．多途径感染目前四十七页\总数七十五页\编于十一点二、感染的发生㈠机体的免疫状态㈡细菌因素

1、毒力2、侵入的数量3、侵入的门户与部位㈢社会和环境因素

战争、灾害，生活、劳动条件；气候、季节、温度等。目前四十八页\总数七十五页\编于十一点三感染的类型隐性感染(Inapparentinfection)显性感染(apparentinfection)当机体抗感染的免疫力较强，或侵入的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，是为隐性感染，或称亚临床感染（subclinicalinfection）。当机体的免疫力较弱，或侵入的病原菌数量较多、毒力较强，以致机体的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能也发生改变，并出现一系列的临床症状和体征，是为显性感染，通称传染病。病原菌在显性或隐性感染后并未立即消失，而在体内继续存留一定时间，与人体免疫力处于相对平衡状态，称为带菌状态，该宿主称为带菌者（carrier）。带菌状态目前四十九页\总数七十五页\编于十一点临床上按病情缓急不同分为：1．急性感染（acuteinfection）

发作突然，病程较短，一般只有数日至数周。病愈后，病原菌即从体内消失。如脑膜炎球菌、霍乱弧菌、产毒性大肠杆菌等。2．慢性感染（chronicinfection）

病程缓慢，常持续数月至数年。多见于细胞内寄生菌引起的慢性感染，例如结核杆菌、麻风杆菌。临床上按感染的部位不同分为：1．局部感染（localinfection）

病原菌侵入机体后，局限在一定部位生长繁殖，引起的局限性病变。例如化脓性球菌所致的疖、痈等。2．全身感染（generalizedinfection，systemicinfection）

感染发生后，病原菌及其毒性代谢产物向全身播散，引起全身性症状

显性感染目前五十页\总数七十五页\编于十一点毒血症（toxemia）

病原菌仅在侵入的局部组织中生长繁殖，并不入血，只有其产生的外毒素进入血循环。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。菌血症（bacteremia）

病原菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的通过血循环途径到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期的菌血症。

败血症（septicemia）

病原菌侵入血流后在其中大量生长繁殖，产生毒性代谢产物，引起严重的全身性中毒症状，例如高热、皮肤和粘膜瘀斑、肝脾肿大等。鼠疫杆菌、炭疽杆菌等可引起败血症。脓毒血症（pyemia）

指化脓性细菌侵入血流后在其中大量繁殖，并通过血流扩散至机体其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发生肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。内毒素血症（endotoxemia）

革兰阴性病原菌侵入血流并在其中大量繁殖，崩解后释放出大量内毒素致病。全身感染目前五十一页\总数七十五页\编于十一点第五节医院感染

（hospitalinfection）患者或医务人员在医院环境内发生的感染一、医院感染的分类㈠内源性医院感染又称自身感染，自身体内寄生的微生物大量繁殖而致感染。㈡外源性医院感染住院期间非自身微生物侵入而感染，包括交叉感染和环境感染。目前五十二页\总数七十五页\编于十一点二、医院感染中的微生物特点1.主要为条件致病性微生物2.常具有耐药性3.常发生种类的变迁4.适应性强目前五十三页\总数七十五页\编于十一点三、医院感染的危险因素

1.易感对象的年龄和基础疾病

2.诊疗技术

3.侵入性(介入性)检查与治疗

4.损害免疫系统的因素目前五十四页\总数七十五页\编于十一点四、医院感染的预防与控制严格的消毒灭菌：医疗器材的消毒灭菌、医务人员手部皮肤的清洁与消毒。隔离预防：严格隔离：高度传染性、经空气或接触传染以及强毒力病原体引起的传染。接触隔离：大面积皮肤伤口、烧伤、葡萄球菌脓疱病、狂犬病等。呼吸道隔离：呼吸道传染病。结核病隔离：活动性结核分泌物的处理及病房通风肠道隔离：防止粪-口途径传播目前五十五页\总数七十五页\编于十一点引流物-分泌物隔离预防：感染后有脓性分泌物，如小面积烧伤或皮肤伤口感染。血液-体液隔离：直接或间接接触传染性血液-体液传播感染的疾病如乙肝、丙肝、虐疾、登革热。合理使用抗生素：用药前做药敏试验，选用高敏感性药物联合用药防止耐药性产生防止长期、大量使用抗生素，引起菌群失调症目前五十六页\总数七十五页\编于十一点思考题 1.病原菌对宿主的致病性，是由哪些因素决定的？2.试比较内毒素与外毒素的基本生物学特性?3.细菌的侵袭力，由哪些因素组成？4.请陈述机体抗细菌感染的特点？5.当机体感染病原菌后，感染的发展及其结果可能在机体有哪些方面的表现？6.试述医院感染的基本特点？从医学微生物学角度，怎样预防和控制医院感染？目前五十七页\总数七十五页\编于十一点第7章细菌感染的检测方法与防治原则目前五十八页\总数七十五页\编于十一点一、临床标本的采集与运送原则1.早期2.无菌3.适当4.双份血清5.尽快送检6.做好标记，详细填单

第一节细菌感染的实验室诊断目前五十九页\总数七十五页\编于十一点二、细菌的检测㈠细菌形态学检查1.不染色标本暗视野显微镜相差显微镜2.染色标本目前六十页\总数七十五页\编于十一点染色方法单染法——只显示细菌的形态与排列复染法——可观察细菌的形态及其染色特性革兰染色（Gram’stain)抗酸染色（Acid-faststain)特殊染色法——荚膜染色、芽胞染色、鞭毛染色、异染颗粒脑膜炎双球菌目前六十一页\总数七十五页\编于十一点㈡细菌分离培养与鉴定1.分离培养2.生化试验3.血清学鉴定4.动物试验5.药物敏感试验6.自动微生物鉴定和药敏分析系统目前六十二页\总数七十五页\编于十一点分离培养与鉴定液体培养基：增菌培养半固体培养基：查动力或保存菌种固体培养基：平板用于分离培养

斜面用于纯培养或保存菌种目前六十三页\总数七十五页\编于十一点生化试验

糖类代谢糖发酵试验VP试验（Vi）甲基红试验（M）枸橼酸盐利用试验（C）蛋白质代谢靛基质（吲哚）试验（I）硫化氢试验尿素分解试验目前六十四页\总数七十五页\编于十一点血清学鉴定已知抗体（抗血清）待检抗原（未知菌）直接法——玻片凝集试验（定性试验）目前六十五页\总数七十五页\编于十一点目前六十六页\总数七十五页\编于十一点目前六十七页\总数七十五页\编于十一点动物试验主要用于分离、鉴定致病菌，测定菌株产毒性等目前六十八页\总数七十五页\编于十一点（三）病原菌抗原的检测

EIA,IF,Westernblotting（四）细菌核酸检测

核酸杂交

PCR16SrRNA序列分析（五）基因芯片（genechips）目前六十九页\总数七十五页\编于十一点三、血清学诊断

用已知细菌或特异性抗原检测血清中的抗体。

若恢复期或一周后血清抗体效价比早期升高4倍或4倍以上，有诊断意义。

诊断伤寒、副伤寒的肥达（Widal）试验目前七十页\总数七十五页\编于十一点第二节细菌感染的特异性预防一、人工主动免疫