羟色胺综合征解析

羟色胺综合征解析第1页/共42页简介5一羟色胺(5一HT)最早是从血清中发现的，又称血清素，是人体重要的活性物质。主要分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5－HT含量及功能异常可能与精神病与偏头痛等多种疾病的发病有关。最早描述该综合征是在1959年。1960年首次报道4例患者在服用高剂量左旋色氨酸(L-tryptaphan)+单氨氧化酶抑制剂(MAOI)后发生该综合征。第2页/共42页简介最近，美国、澳大利亚等国相继发布了5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)与三环类抗抑郁药或曲坦类药物合用引致5-羟色胺综合征(SS)的告诫，并要加强监测。第3页/共42页概念5-羟色胺综合征(SS)是由药物及其相互作用产生的中枢和外周神经系统细胞突触间隙5-HT递质浓度过多所致的药物不良反应,有可能危及生命,多数由治疗性药物、故意服药或意外药物相互作用引起。其主要临床表现是认知功能和行为改变、神经肌肉异常、自主神经功能不稳定等。第4页/共42页病因影响5-HT生物合成、释放、重吸收与降解的因素,导致5一HT水平升高机制有:①过量使用色胺酸(5-HT的前体);②使用可促进5-HT释放的药物(如可卡因、苯丙胺和ecstasy);③使用可抑制5-Hl，代谢的药物(如单胺氧化酶抑制剂);④过量使用选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRls);⑤某些联合用药(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和锂，已知锂具有轻度拟5-HT活性)。从临床证实:三环类抗抑郁剂(TCAS)、MAOIs、SRI、锂盐、突触前后的5-HT1A受体激动剂及电抽搐治疗(ECT)均可促进5-HT在神经间的传递。第5页/共42页临床表现一般而言,包括三个方面:①精神与行为,如激越、兴奋、轻躁狂及迟钝等;②运动系统,如肌阵挛、震颤、腱反射亢进、偏身抽搐、紧张、构音障碍及软弱等;③自主神经系统,如发热、寒战、出汗及腹泻等。第6页/共42页临床表现轻度5-羟色胺综合征患者除了心动过速外,一般无发热。体格检查可以发现有出汗、颤抖、瞳孔变大等自主神经功能亢进的表现;神经系统检查可以发现有间歇性的震颤、肌阵挛及腱反射亢进。第7页/共42页临床表现中度5-羟色胺综合征患者有明显的心动过速、高血压、高热,体温通常高达40℃,体检可以发现瞳孔变大,肠鸣音亢进,皮肤颜色正常。神经系统检查发现患者下肢的肌阵挛和腱反射亢进较上肢明显,多数患者还有眼球的水平震颤。患者的精神状态也有相应的改变,对外周环境高度敏感警觉,激惹性也较高第8页/共42页临床表现重度5-羟色胺综合征患者会出现以下症状:严重高血压和心动过速,往往可致突然休克,激越型谵妄,肌强直、肌张力增高,高热(体温可>41·1℃),癫痫发作。实验室检查可出现转氨酶和肌酐升高、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血、横纹肌溶解、肾衰竭等表现,患者的病死率相当高。第9页/共42页诊断对SS的诊断标准,临床多按Sternbach(1991年)提出的标准:①在开始或增加剂量过程中使用5-HT能药物时,至少具备下列3项症状者:a)精神状态改变(意识错乱,轻躁狂);b)激越;c)肌阵挛;d)腱反射亢进;e)出汗;f)寒战;g)震颤;h)腹泻;i)共济失调;j)发热。②上述症状非其他原因引起者(如感染、代谢、物质滥用或戒断综合征等)。③上述症状出现前并未开始使用或加量使用神经阻滞剂。第10页/共42页诊断同时,他还提出一个严重程度标准,轻度SS为肌震颤、意识模糊、共济失调;中度为激越、寒战、出汗、反射亢进;重度为发热、腹泻、肌强直。第11页/共42页诊断2003年Dunkley等提出了新的诊断标准:5周内服用过5-HT能药物,出现以下任何一种症状:①震颤、反射亢进;②自发性阵挛;③肌肉僵直,体温>38℃,眼震或诱导阵挛;④眼震、激惹或出汗;⑤诱导阵挛、易激惹或出汗。第12页/共42页鉴别诊断

包括抗胆碱能药物中毒、恶性高热和抗精神病药物恶性综合征,抗胆碱能综合征；患者反射正常,并表现为“中毒综合征”,即瞳孔散大,躁动性谵妄,口腔黏膜干燥,皮肤发热、干燥、有红斑,尿潴留、肠鸣音消失。SS肠鸣音亢进加上神经肌肉异常、出汗和正常皮肤颜色可以区分5-HTS与抗胆碱能中毒综合征第13页/共42页鉴别诊断恶性高热:罕见的常染色体显性遗传疾病,由吸入挥发性麻醉药诱发的骨骼肌异常高代谢状态。通常在吸入麻醉后数分钟内产生,以潮气末CO2浓度升高、肌张力高、高热、代谢性酸中毒为特征性表现。体格检查可见皮肤花斑、紫绀、肢体僵直、腱反射减弱第14页/共42页鉴别诊断抗精神病药物引起的恶性综合征(NMS)和SS二者在精神症状方面的差异不明显,如都有激越、兴奋等,但NMS肌强直明显,震颤不明显,很少见到肌阵挛,而SS肌强直与阵挛均很明显。在自主神经症状上,NMS高热明显,而SS出汗虽明显,但体温并不很高。另外,NMS常伴发肌酸激酶(CK)上升,SS的CK变化未见报道,在预后方面,NMS的死亡率为20%~50%,而SS的则很低。SS属于一种急性病症，常常在改变治疗的ld内发生，而NMS则有较长的潜伏期，不会很快发病。第15页/共42页治疗

轻微患者(如反射亢进、震颤但无发热)去除诱发疾病的药物往往只需支持治疗。中等严重程度的患者需要积极纠正心肺异常和热量异常,使用5-HT2A拮抗剂。高热患者(≥41.1℃)是病情严重的患者,应该接受上述各种治疗,并加用快速镇静、神经肌肉麻痹和经口气管插管。无论5-HTS的严重程度如何,用苯并二氮艹卓类药物控制躁动是治疗该综合征的必要措施。束缚身体是不可取的,这样做可通过增强与严重乳酸酸中毒和高热相关的肌肉收缩而增加病死率。如果采用了身体束缚,则应立即更换为化学镇静。第16页/共42页治疗1·停用诱发药物；如5-HT能药物。2·对症支持治疗,维持生命体征平稳。MAOI所致低血压可使用小剂量交感胺类,如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、肾上腺素升高血压。高血压和心动过速可使用硝普钠、艾司洛尔对症处理。控制高热需要减少肌肉过多的活动。对中度患者而言,苯二氮类药物有效,在重度患者,体温常超过41·1℃,应该立即气管插管,维持通气,给予肌松药,如维库溴铵。第17页/共42页治疗避免使用琥珀酰胆碱,因为其可致横纹肌溶解产生高血钾,致心律失常的风险较高。还有报道SS患者使用溴隐亭和丹曲林钠出现体温急剧升高而致死亡,所以现在不推荐使用该药。虽然很多研究中给患者退热药降低体温,但现在的研究认为,本综合征高热的原因是肌张力高,所以退热药无效。。第18页/共42页治疗药理学为导向治疗主要是5-HT2A拮抗剂。赛庚啶治疗5-HTS需要的剂量可能为24h中12~32mg,该剂量可结合85%~95%的5-HT受体。首次剂量赛庚啶12mg,若症状持续存在,则每2小时给药2mg。维持剂量为每6小时使用赛庚啶8mg。赛庚啶只有口服剂型,但可以将药片碾碎后经鼻饲管给药。有5-HT2A拮抗剂活性的非典型抗精神病药物在治疗5-HTS时有用。舌下给10mg奥氮平治疗5-HTS已在临床应用,但其疗效有待进一步研究。对于严重病例可考虑肌内注射氯丙嗪50~100mg,以缓解症状。第19页/共42页治疗临床常用药物剂量如下:氯丙嗪30~200mg口服/肌注,每日3次普萘洛尔20~320mg口服,每日2次美西麦角4~8mg口服,每日1次硝酸甘油5~200μg/分,静脉注射氟哌啶醇2~7mg肌注/口服,每日3次劳拉西泮0·5~2mg静脉注射/肌注/口服,每日3次第20页/共42页预防随着人们对抑郁症的认识不断加深,抗抑郁药的应用将越来越广泛。临床医生在应用过程中要随时警惕SS的发生。充分了解不同药物的药理学知识对预防SS的发生具有重要意义。同时关注以下诸点对于预防本综合征也十分重要。第21页/共42页预防单药治疗在治疗过程中尽量选择单药治疗,在增加剂量时应认真注意观察患者对药物的反应。更换药物时要充分考虑前一种药物的代谢情况，避免在更换药物时由于前一种药物尚未充分代谢而导致5-HT过多蓄积并诱发SS。第22页/共42页可诱发SS的相关药物（单药）三环类抗抑郁药：氯米帕明及其他三环类抗抑郁药；选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰MAOI：苯乙肼、吗氯贝胺*、氯吉兰、异卡波肼其他抗抑郁药：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛抗焦虑药：丁螺环酮第23页/共42页可诱发SS的相关药物（单药）抗癫痫药：丙戊酸钠、卡马西平止痛剂：哌替啶、芬太尼、曲马多、喷他佐辛羟考酮、氢可酮抗呕吐药：昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺抗偏头痛药：舒马普坦第24页/共42页可诱发SS的相关药物（单药）抗微生物药：利奈唑胺(有单胺氧化酶抑制作用)、利托那韦(干扰P450异构3A4)；中枢性镇咳药：右美沙芬致依赖性物质：3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺、麦角乙二胺(l、5-甲氧基二异丙基色胺、叙利亚芸香(具有单胺氧化酶抑制作用)；食物、草药类：色氨酸、南洋森属植物人参、贯叶连翘提取物其他药物：碳酸锂。第25页/共42页预防危险药物的联用通常应避免有可能诱发SS的药物之间的联合用药，如果不得不联合用药，要充分了解药物相互作用，估计SS发生的可能性，并与患者及其家属充分沟通。一旦开始联合用药，应密切观察患者对药物的反应，如果发生SS应及时处理第26页/共42页预防潜在危险药物的联用除上面提到的利奈唑胺、减肥药、贯叶连翘提取物制剂外，还有些药物，如异烟肼、呋喃唑酮，具有潜在的抑制单胺氧化酶的药理作用。虽然这些药物与抗抑郁药、曲坦类抗偏头痛药联合应用至今仅有诱发SS的个案报道，但在联合应用时，亦应警惕。在服用抗抑郁药的心血管疾病患者中，使用硝酸甘油应格外警惕。因为有人指出，硝酸甘油对单胺氧化酶A活性有抑制作用，增加发生SS的风险。第27页/共42页配伍后可诱发SS的药物

色氨酸+MAOI、+SSRI；SSRI+MAOI、+三环类抗抑郁药、+曲坦类抗偏头痛药、+羟考酮、+氢可酮、+多巴胺降解酶抑制剂、+丙戊酸钠、+卡马西平、+锂剂、+喷他佐辛、+麻黄素、+右美沙芬；MAOI+色氨酸、+SSRI、+三环类抗抑郁药、+四环类抗抑郁药、+奈法唑酮、+曲唑酮、+哌替啶、+右美沙芬；第28页/共42页配伍后可诱发SS的药物

三环类抗抑郁药+MAOI、+SSRI、+曲唑酮、+锂剂、+活性甲硫胺酸；曲唑酮+MAOI、+SSRI、+三环类抗抑郁药、+丁螺环酮、+哌甲酯；其他：左旋多巴+溴隐亭；氯氮平+锂剂；曲马多、文拉法辛+米塔扎平第29页/共42页配伍后可诱发SS的药物

减肥药其中拟5-HT能食欲抑制药,如芬氟拉明、右芬氟拉明；同时影响儿茶酚胺和5-HT能食欲抑制药，如芬普雷司、环咪唑吲哚、氯苄雷司、马吲哚、美芬雷司、西布曲明等与抗抑郁药联合应用，也应警惕发生SS的可能性。第30页/共42页引起5-HT浓度升高的相关药物

SSRI;舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰抗抑郁;丁螺环酮、氯米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、文法拉辛MAOI;硫酸苯乙肼、吗氯贝胺、氯吉兰、异卡波肼抗惊;厥丙戊酸钠止痛;哌替啶、芬太尼、曲马朵、喷他佐辛止吐;昂丹司琼、格雷司琼、甲氧普鲁胺抗偏头痛;舒马普坦减肥;西布曲明抗生素;利奈唑酮、利托那韦非处方类;右美莎芬药物滥用;3,4亚甲基二氧基甲基苯丙胺、麦角乙二胺、N,N-二异丙基-5-甲氧基色胺等食品和草药;色氨酸、参三七、贯叶金丝桃/其他;碳酸锂第31页/共42页预防老年人用药由于经常患有心血管疾病，并经常服用多种药物，老年人发生SS的风险高于其他人。因此,在老年人应用5-HT能药物时更应格外慎重第32页/共42页预防对难治性抑郁症病人应用5-HT能药物的联合治疗需谨慎,尤其是应用半衰期较长的药物如氟西汀,对高龄患者或伴有高血压、动脉硬化、血管内皮受损的患者,应在专业医生的严格监控下使用,及早发现5-HT综合征症状,及时停药,并进行对症处理和支持治疗。第33页/共42页结语

神经递质5-HT的作用已被广泛研究,基础研究远超过临床,超过85%的医师不知道5-HTS是一个临床诊断5-HTS往往认识不足,预防意识差，误诊率高在接受过量选择性5-HT再摄取抑制剂治疗的患者中,5-HTS的发病率为14%~16%第34页/共42页病例1患者男,64岁。抑郁症病史10年,曾口服阿米替林、帕罗西汀(商品名:赛乐特),病情缓解后停药。近7d病情复发,服用帕罗西汀20mg/d,渐加至30mg/d,奎硫平(商品名:思瑞康)25mg/d。2008年7月患者因烦躁、言语乱、手颤入院,头颅CT等检查未发现异常。1h后突然出现谵妄状态,躁动不安,大声喊叫,四肢无目的乱动,手颤,肌肉阵挛,出汗,呼吸急促,反射亢进,血压21.3/13.9kpa,心率110次/min,呼吸30次/min,体温37.2℃。诊断为5-羟色胺(5-HT)综合征。给予肌内注射氯硝西泮,补充电解质溶液,口服赛庚啶等,24h后病情稳定,生命体征渐平稳。第35页/共42页病例2患者男,55岁。诊断为抑郁症。病情时有波动,先后用过氯米帕明、帕罗西汀及文拉法辛治疗。后使用马普替林150~200mg/d,20d后加用氟西汀20mg/d,情绪好转35d后突然表情茫然,烦躁,阵发性肌肉阵挛,多汗,呼吸困难,腱反射亢进,测血压22.7/16.0kpa,心率110次/min,体温37.5℃,头颅CT等检查未发现异常。诊断为5-HT综合征。给与吸氧、补充电解质溶液、肌内注射氯硝西泮,口服赛庚啶等,3d后生命体征渐平稳,不良反应消失。第36页/共42页分析病例1出现5个主要症状(谵妄、多汗、肌阵挛、震颤、反射亢进)和3个次要症状(心动过速、呼吸急促、血压增高)。病例2出现5个主要症状(心境高涨、紊乱、多汗、肌阵挛、反射亢进)和3个次要症状(心动过速、呼吸困难、血压增高),均符合上述5-HT综合征诊断标准。加量过快、长时间大量用药和药物组合与5-HT综合征相关,其发病机制可能为帕罗西汀、氟西汀均能抑制肝脏P4502D6酶和3A4酶系统,奎硫平和马普替林分别经过上述酶代谢,导致这些药物的血药浓度升高,增加其发生5-HT综合征危险性。第37页/共42页病例3患者女性,42岁。以眠差、四肢无力、多汗2d之主诉入院。患者家属代诉因“抑郁症”发作服用博乐欣、阿米替林、碳酸锂及对症处理治疗1个月好转。2d前突然出现晚上睡眠差,每天睡眠不足8h,四肢发软、无力,不能做家务及农活,生活不能自理需人照顾,并且全身多汗,饮食欠佳,不能与人正常交谈,大小便正常。病期无寒战、高热惊厥症状。既往有“心境障碍”,呈双相型,多次治疗均好转。无手术、外伤史及其他躯体异常情况。体检:T36·5℃,P93次/min,R20次/min,BP130/70mmHg。全身皮肤黏膜未见黄染、皮疹、出血点,浅表淋巴结未触及肿大,双瞳孔等大等圆,