解热镇痛抗炎药抗痛风药

解热镇痛抗炎药抗痛风药第1页/共56页解热镇痛抗炎药一类具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的药物又称为非甾体类抗炎药(Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs)[作用机制]:抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成第2页/共56页前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节

PGE2PGF2a第3页/共56页PG的生成途径环氧酶(COX)磷脂花生四烯酸(AA)磷脂酶A2甾体激素药(-)PGG25-HPETESLTs脂氧合酶NSAIDs(-)PGI2、PGE2、PGF22、TXA2

(-)第4页/共56页PG的生理学效应

PGE2：舒张支气管、扩张血管、保护胃粘膜、（病理：炎症、发热、致痛）PGF22：收缩支气管、血管、子宫

PGI2：抑制血小板聚集，扩张血管

TXA2

：促进血小板聚集、收缩血管第5页/共56页

环氧酶（cyclo-oxygenase,COX)是PG生物合成的关键酶，包括两种同工酶

COX-1：正常状态表达，维持正常生理功能

COX-2：炎症刺激表达，参与炎症等病理过程

第6页/共56页COX-1

COX-2

结构型诱导型

生成

固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能

稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制

不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较第7页/共56页降低发热病人体温，不影响正常体温抑制中枢神经系统内PG的生物合成而发挥解热作用一、解热作用Antipyretics

:第8页/共56页外源性致热原(如细菌内毒素)中性粒细胞内源性致热原(e.g.IL-1,IL-6,TNF)下丘脑体温调节中枢PG体温调定点发热(-)体温调定点恢复正常解热NSAIDs解热机制第9页/共56页

发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍.静脉滴注不发烧

PGE2脑室给药发烧

解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs引起的发烧无效.实验依据第10页/共56页NSAIDs和氯丙嗪的解热作用比较NSAIDs氯丙嗪机制抑制COX，减少PGs产生抑制下丘脑体温调节中枢环境温度无影响有正常体温－发热体温临床应用退热人工冬眠第11页/共56页对轻、中度慢性疼痛有效:如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经。对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。无欣快现象和呼吸抑制无成瘾性和耐受性外周镇痛二、镇痛作用Analgesia第12页/共56页合成并释放致痛化学物质组胺,缓激肽PG疼痛(+)NSAIDs(-)XX组织受损或炎症疼觉神经末梢镇痛机制第13页/共56页NSAIDs和阿片类生物碱的镇痛作用比较NSAIDsOpioid机制抑制PG合成激动阿片受体作用位点外周中枢疼痛类型炎性疼痛各种疼痛呼吸抑制欣快感依赖性---+耐受性-+++第14页/共56页三、抗炎抗风湿作用

Anti-inflammatoryandanti-rheumatics迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状对症非对因治疗，不能阻止病程的发展第15页/共56页促炎因子PG

缓激肽、组胺、5-HT

血管扩张,通透性,痛觉敏感炎症(红、肿、热、痛)（＋）NSAIDs(—)抗炎机制第16页/共56页NSAIDs的分类

(化学结构)水杨酸类Salicylates:阿司匹林、水杨酸钠2.苯胺类Benzenamines:

非那西丁、对乙酰氨基酚3.吡唑酮类Pyrazolyketons:保泰松、羟基保泰松其它有机酸类Otherorganicacids:吲哚美辛、布洛芬

第17页/共56页（一）水杨酸类Salicylates阿司匹林COONaOH水杨酸钠COOHOOCCH3COOHOH水杨酸第18页/共56页阿司匹林Aspirin

【体内过程】1.口服快速吸收，为弱有机酸2.快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达80～90％）3.水杨酸主要经肝药酶代谢小剂量—一级动力学,t1/2=2～3h大剂量—零级动力学,t1/2>15h4.主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨酸形式排出。碱化尿液利于水杨酸的排泄

PH

解离型的水杨酸

肾小管重吸收

水杨酸排泄

第19页/共56页【药理作用及临床应用】1.解热镇痛及抗炎抗风湿作用－常用剂量(0.5g):解热、镇痛轻、中度的炎性钝痛，感冒发热－大剂量(3~5g/d):抗炎、抗风湿类风湿性关节炎急性风湿热——迅速控制症状，可作鉴别诊断注意：用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。第20页/共56页临床将小剂量（每日50mg）阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态

2.抑制血小板聚集，抗血栓形成心肌梗死冠状动脉粥样硬化脑血栓冠心病、脑梗死事件减少1/3，心血管死亡减少1/6第21页/共56页

小剂量阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者。大剂量可能促血栓形成血管内皮COX-1血小板COX-1TXA2

血小板聚集促血栓形成PGI2

血小板聚集抗血栓形成大剂量（3-5g/day）（－）（－）小剂量(30-50mg/d)（－）机制：第22页/共56页3.其他:

老年性痴呆Alzmer’sdisease胆道蛔虫妊娠高血压抑制肿瘤生长和转移TXA2/PGI2第23页/共56页1.胃肠道反应－最常见

短期:恶心、呕吐、上腹不适长期大剂量:胃炎、胃溃疡、胃出血可能机制：－药物的对胃粘膜的直接刺激－兴奋延髓催吐中枢－抑制了PG对胃粘膜的保护作用饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗酸药、PG，胃溃疡患者禁用。【药物不良反应】第24页/共56页2.凝血障碍血小板生成TXA2

血小板聚集

凝血功能障碍、出血时间延长禁忌症：血友病严重肝损伤VitaminK缺乏术前一周分娩前第25页/共56页3.水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/d）导致的中毒反应：表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退。严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。解救方案:停药、静脉滴注碳酸氢钠（碱化尿液，加速水杨酸排泄）第26页/共56页4.过敏反应

荨麻疹、神经血管性水肿、过敏性休克、阿司匹林哮喘（aspirinasthma）

禁忌:哮喘、荨麻疹、鼻息肉AALTsPGsCOX过敏、支气管痉挛Aspirin(-)PG、糖皮质激素第27页/共56页5.瑞氏综合征Reye’ssyndrome罕见,死亡率高患病毒性感染伴发热的青少年症状:发热、惊厥、呕吐、谵妄、昏迷病理:肝脂肪变性,急性脑水肿病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患儿慎用，可用对乙酰氨基酚代替第28页/共56页6.肝、肾损害肝损伤:

肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童肾损伤:

对正常人群影响较小。对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质性肾炎第29页/共56页【药物相互作用】竞争血浆蛋白:

香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。竞争肾小管分泌系统：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水杨酸排泄。碱性药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，酸性药物增加血药浓度。增加其他NSAIDs的血药浓度和胃肠道不良反应。第30页/共56页（二）苯胺类Benzenamines非那西丁Phenacetine对乙酰氨基酚

，扑热息痛Acetaminophen非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁第31页/共56页NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OHNH2OC2H5非那西丁对乙酰氨基酚对氨苯乙醚N-乙酰对位苯醌亚胺肝肾损伤P450与葡萄糖醛酸、硫酸、半胱氨酸等结合经肾排泄高铁血红蛋白血症、溶血性贫血【体内过程】第32页/共56页【作用特点】1.对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱2.无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者第33页/共56页【不良反应】对乙酰氨基酚:胃肠道不良反应少，不引起胃出血。过量中毒可致肝脏损害。非那西丁：大剂量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血，长期使用可致肾损害：肾乳头坏死、间质性肾炎。肝、肾疾病患者慎用长期使用易产生依赖性第34页/共56页【药物相互作用】与肝药酶诱导药（如巴比妥类）合用易产生肝脏毒性反应。延长氯霉素半衰期，增加其毒性。第35页/共56页（三）吡唑酮类Pyrazolyketons氨基比林安乃近保泰松羟基保泰松骨髓抑制粒细胞减少、再障第36页/共56页OHNNOCH3(CH2)2CH2ONNOCH3(CH2)2CH2O保泰松Phenylbutazone羟基保泰松Oxyphenylbutazone保泰松和羟基保泰松第37页/共56页【体内过程】血浆蛋白结合率98％可透过关节滑膜保泰松的代谢产物可促进尿酸排泄t1/2达50～65h【药理作用及应用】

抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（急性进展期)

痛风（保泰松)第38页/共56页

【不良反应】

毒性较大，不作为抗风湿的首先药胃肠道反应饭后服药水肿低钠饮食再障贫血、粒细胞缺乏定期检查血象肝、肾损害甲状腺肿大禁忌：溃疡、高血压、心功能不全、肝肾功能不全者第39页/共56页【药物相互作用】诱导肝药酶，加速强心苷代谢竞争血浆蛋白的结合:使香豆素类抗凝药、磺脲类降糖药妥、苯妥英钠、肾上腺皮质激素等血药浓度增加。第40页/共56页吲哚美辛Indomethacin，消炎痛metholin【药理作用及应用】最强大的COX抑制药用于急性风湿性和类风湿性关节炎及癌性发热等，不作首选

（四）其他抗炎有机酸类第41页/共56页【不良反应】

不良反应多且严重，35～50％胃肠道反应中枢神经系统症状肝脏损害抑制造血系统过敏反应“阿司匹林哮喘”禁忌：孕妇、儿童、哮喘、溃疡、癫痫、帕金森、肾病患者第42页/共56页布洛芬（芬必得）作用：相对选择性抑制COX-2，抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也用于减轻中度疼痛及痛经不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡第43页/共56页1.高度选择性抑制COX-22.解热,镇痛,抗炎作用强3.胃肠道不良反应轻4.用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗不良反应

长期使用存在增加心血管疾病发生的危险以及肝、肾脏损害等。选择性环氧酶-2抑制药第44页/共56页塞来考昔（celecoxib西乐葆1998年）

1.选择性抑制COX-2（为COX-1的400倍）,治疗量对COX-1型无明显影响2.应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后镇痛、牙痛、痛经等3.不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害

罗非考昔(

rofecoxib万络)1998年上市，2004年因可能导致心血管疾病，默沙东公司被迫在全球范围内撤回万络第45页/共56页

尼美舒利（nimesulide)1.新型NSAID，较高的选择性抑制COX22.抗炎镇痛作用强、不良反应小3.主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗

2002年因肝毒性在欧州暂停使用在欧美均禁用于12岁以下儿童在中国作为儿童退烧药广泛使用？第46页/共56页NSAIDs的配伍应用镇静催眠药：苯巴比妥中枢兴奋药:咖啡因抗过敏：

扑尔敏粘膜收缩