恩沃利单抗（ Envafolimab ）抗肿瘤机制解析与临床研究新进展

恩沃利单抗（Envafolimab）

抗肿瘤机制解析与临床研究新进展恩沃利单抗抗肿瘤机制解析恩沃利单抗US-001研究恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤的II期临床研究恩沃利单抗抗肿瘤机制优势解析4免疫检查点——肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要途经

1.MellmanI,etal.Nature.2011:480;481–489.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252–264.BTLA=B和T淋巴细胞衰减因子；GITR=糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体；HVEM=疱疹病毒入侵介导分子；TIM-3=T细胞免疫球蛋白黏蛋白3；VISTA=T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域。CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3HVEMCD27CD137GITROX40CD28T细胞刺激阻断性抗体（Blockingantibodies）激动性抗体（Agonisticantibodies）抑制性受体（Inhibitoryreceptors）活化性受体（Activatingreceptors）TcellB7-1T细胞踩“油门”松“刹车”5首个中国自主研发PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（Envafolimab）全球首个进入临床开发皮下注射PD-L1纳米抗体Envafolimab晶体结构1.FeiZhang,etal.CellDiscov.2017Mar7;3:17004.Envafolimab/PD-L1复合物6什么是纳米抗体（单域抗体）？普通的抗体结构抗体结合区包含重链、轻链骆驼抗体结构抗体结合区只有重链（重链抗体）重链可变区（纳米抗体）纳米抗体1993年，第一次报道骆驼中出现的一种不同于IgG的特殊抗体。该抗体是一种缺失轻链的抗体，被称为重链抗体。其重链可变区被称为纳米抗体，又称单域抗体，保留了重链抗体完整的抗原结合能力1.SMuyldermans,etal.JBiotechnol.2001Jun;74(4):277-302.结构创新7恩沃利单抗序列的筛选流程对骆驼进行PD-L1蛋白免疫收集外周血淋巴细胞（含表达PD-L1抗体的淋巴细胞）提取淋巴细胞RNA，构建噬菌体展示库筛选得到PD-L1抗体序列将抗体结合区人源化与人IgG1Fc段融合得到恩沃利单抗抗体1.SMuyldermans,etal.JBiotechnol.2001Jun;74(4):277-302.结构创新8恩沃利单抗亲和力高、结构稳定纳米抗体由4个保守序列和3个互补决定区组成(Complementarity-determiningregion，CDR)。纳米抗体的CDR3含有16~18个氨基酸残基，比人和鼠的VH（分别有12和9个氨基酸残基）更长，Envafolimab的CDR3含有21个氨基酸残基，并且可以形成凸环结构。使得纳米抗体更容易与抗原结合，结构稳定。Envafolimab与PD-L1亲和性平均KD值（2.86±0.23）nM；与PD-L1结合的EC50为0.68ug/ml；阻断PD-1与PD-L1结合的IC50为0.25ug/ml。1.SMuyldermans,etal.JBiotechnol.2001Jun;74(4):277-302.2.FeiZhang,etal.CellDiscov.2017Mar7;3:17004.3.FeiZhang,etal.Oncotarget.2017Oct6;8(52):90215-90224.4.KN035未发表数据Envafolimab与其他PD-L1抗体的抗原结合部位高度重叠结构创新9恩沃利单抗组织穿透力强1.FeiZhang,etal.CellDiscov.2017Mar7;3:17004.

2.SabrinaOliveira,etal.MolImaging.2012Feb;11(1):33-46.Envafolimab分子量约为80kDa，仅为常规抗体的一半。可以快速、均匀的扩散至全身，适用于多种给药途径。具有良好的组织穿透能力。与普通单抗相比，在肿瘤组织中可以均匀渗透。对照组注射30min后纳米抗体注射30min后普通抗体注射30min后普通抗体注射24h后肿瘤部位肾脏结构创新10恩沃利单抗抗肿瘤活性强临床前研究显示，Envafolimab可以有效的诱导T细胞的细胞因子分泌相似剂量下，Envafolimab抗肿瘤活性强于Durvalumab通过T细胞应答反应和抑制肿瘤细胞生长来评估Envafolimab纳米抗体的抗肿瘤活性广谱高效1.FeiZhang,etal.CellDiscov.2017Mar7;3:1700411恩沃利单抗I期临床研究研究者：徐建明教授，单位：中国人民解放军307医院0.1mg/kg2例0.3mg/kg2例1.0mg/kg3例2.5mg/kg4例5.0mg/kg3例10mg/kg3例每周皮下注射1次受试者基线特征N(%)中位年龄49（24-64）性别男性15（88.2%）女性2（11.8%）ECOGPS02（11.8%）115（88.2%）TNM分期III期2（11.8%）IV期15（88.2%）受试者基线特征N(%)入组前的治疗史放疗7（41.2%）<2线化疗8（47.1%）≥2线化疗9（52.9%）病理类型胆道癌3例，尿道上皮癌3例，胃肠道肿瘤3例，肾癌2例、肝癌2例，胸腺瘤2例、非小细胞肺癌1例，卵巢癌1例共17例晚期肿瘤受试者入组，接受Envafolimab治疗的中位时间约为4个月1.JianmingXu,etal.JournalofClinicalOncology,2019,37(15_suppl):2608广谱高效剂量递增阶段12恩沃利单抗I期临床研究客观缓解率1.JianmingXu,etal.JournalofClinicalOncology,2019,37(15_suppl):2608最佳疗效有疗效评价的15例受试者的ORR为20%3例PR瘤种（肾癌、胆管癌、肝内胆管癌）3例PR患者，2例缓解时间超过40周，1例缓解时间超过24周Envafolimab在晚期实体肿瘤中显示了初步疗效广谱高效13恩沃利单抗的高水溶性/高耐性纳米抗体VHH由于其FR2中的疏水残基被亲水残基所取代，使得纳米抗体的水溶性比普通单抗要高。VHH结构中的二硫键进一步稳定肽链空间结构，在高压或酸性等极端条件下依然可以维持活性。室温稳定在生产、运输、保存等方面更具备产业化的优势。Envafolimab抗体结合区与PD-L1蛋白结合部位黄色：疏水区；红色：亲水区1.FeiZhang,etal.CellDiscov.2017Mar7;3:17004.2.JMPérez,etal.Biochemistry.2001Jan9;40(1):74-83.

3.DumoulinM,etal.ProteinSci.2002.Mar;11(3):500-15.稳定便捷Envafolimab的序列和结构14恩沃利单抗采用皮下注射给药方式目前已上市的PD-1/PD-L1单抗均需要静脉输注，给药方式的改变将极大的提高患者使用药物的依从性。许多癌症患者都经历了多次静脉注射的药物治疗，对于不能静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者，Envafolimab是更优选择。对于进行维持治疗的患者，皮下注射避免了冗长的用药时间，进一步提高患者生活质量。国家突发公共卫生事件时，皮下注射便于肿瘤患者在家/社区就近治疗。稳定便捷皮下注射，无输注反应15PD-1单抗阻断PD-1与PD-L2结合RGMB信号通路激活，可能引起肺炎的发生PD-L2通路介导的正常生理生化反应失衡，并大量与RGMb结合1.YanpingXiao,etal.JExpMed.2014May5;211(5):943-59.2.SanhongYu,etal.JAllergyClinImmunol.2019Jul;144(1):94-108.e11.*RGMb排斥性导向分子BPD-L1单抗发生间质性肺炎的风险相对较低安全可靠16抗体类型阻断PD1与PD-L1阻断PD1与PD-L2阻断PD-L1与B7-1PD-1单抗√√PD-L1单抗√√疗效方面：PD-L1单抗同时阻断B7和PD-1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能副作用方面：PD-L1单抗保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免间质性肺炎(ILD)等副作用的发生1.ChenDS,etal.ClinCancerRes.2012Dec15;18(24):6580-7.2.PatersonAM,etal.JImmunol.2011Aug1;187(3):1097-105.3.YangQ,etal.ClinExpRheumatol.2011Jan-Feb;29(1):13-8.4.BrahmerJR,etal.NEnglJMed.2012Jun28;366(26):2455-65.

5.BoussiotisVA.etal.NEnglJMed2016;375:1767-78.抗PD-1单抗抗PD-L1单抗PD-L1单抗发生间质性肺炎的风险相对较低安全可靠17恩沃利单抗I期临床研究安全性良好1.JianmingXu,etal.JournalofClinicalOncology,2019,37(15_suppl):2608Envafolimab安全性较好，研究未观察到剂量限制性毒性常见不良事件为ALT和AST升高、皮疹、胆红素升高和注射部位反应未观察到Envafolimab相关的4-5级毒性，观察到1例相关3级毒性（皮疹）基线特征及常见的治疗相关的不良事件（≥10%），n（%）安全可靠18恩沃利单抗机制优势总结高水溶性、耐酸、耐高温、室温稳定皮下注射提高患者依从性和生活质量稳定便捷免疫性肺炎、结肠炎发生率低于其他PD-1/PD-L1抗体I期剂量递增至10mg/kg，未观察到DLT，无输注反应安全可靠广谱高效在多种实体瘤中展现出较强的抗肿瘤活性基因工程技术去除ADCC/CDC效应结构创新中国首个自主研发，源自骆驼的纳米抗体亲和力高，结构稳定；分子量小，组织穿透力强兼具传统抗体与小分子药物的优势恩沃利单抗US-001研究220恩沃利单抗US-001研究首个开放性Ⅰ期临床研究，评估恩沃利单抗单药治疗晚期实体瘤患者的安全性及可行性。研究人群：标准治疗失败/不耐受/不适合标准治疗的晚期实体瘤患者共28例，分为剂量递增和剂量探索两个队列。0.1mg/kg1例0.3mg/kg3例1.0mg/kg3例2.5mg/kg3例5.0mg/kg3例10mg/kg3例受试者基线特征N(%)中位年龄71（53-79）性别男性13（72.2%）女性5（27.8%）ECOGPS03（16.7%）115（83.3%）TNM分期III期1（5.6%）IV期17（94.4%）受试者基线特征N(%)既往治疗史手术14（77.8%）放疗13（72.2%）全身治疗18（100%）病理类型前列腺癌5例非小细胞肺癌2例乳腺癌2例食管癌1例头颈癌1例肝内胆道癌1例肝癌1例胃肠道间质瘤1例乳腺癌1例宫颈癌1例膀胱癌1例神经内分泌癌1例0.03mg/kg1例0.01mg/kg1例每12周进行一次疗效评价(RECIST1.1)共18例晚期实体瘤受试者入组，接受治疗的中位时间约为10.1周每周皮下注射1次剂量递增队列PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.21受试者基线特征N(%)中位年龄63（35-77）性别男性7（70%）女性3（30%）ECOGPS03（30%）17（70%）TNM分期IV期10（100%）受试者基线特征N(%)既往治疗史全身治疗10（100%）病理类型结直肠癌5例肝内胆道癌2例前列腺癌1例宫颈癌1例胰腺癌1例恩沃利单抗US-001研究恩沃利单抗皮下注射300mg,Q4W每8周进行一次疗效评价(RECIST1.1)共10例晚期实体瘤受试者入组，接受治疗的中位时间约为8.4周PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.剂量探索队列22

剂量递增队列

(N=18)n(%)剂量探索队列

(N=10)n(%)合计

(N=28)n(%)

所有级别3-4级5级

所有级别3-4级5级

所有级别3-4级5级治疗期间不良事件(TEAE*)18(100)10(55.6)08(80.0)3(30.0)1(10.0)26(92.9)13(46.4)1(3.6)与药物相关的TEAE12(66.7)3(16.7)02(20.0)0014(50.0)3(10.7)0严重的TEAE5(27.8)5(27.8)04(40.0)2(20.0)1(10.0)9(32.1)7(25.0)1(3.6)导致停止用药的TEAE3(16.7)2(11.1)02(20.0)1(10.0)1(10.0)5(17.9)3(10.7)1(3.6)特殊关注的治疗期间不良事件(TEAESI#)11(61.1)4(22.2)05(50.0)3(30.0)016(27.1)7(25.0)0与药物相关的TEAESI6(33.3)2(11.1)02(20.0)008(28.6)2(7.1)0*在首次给药后、末次给药30天内发生的任何不良事件

#与免疫病因或注射部位反应相关的不良事件安全性分析1.PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.2.药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版）未观察到DLT、输注反应、注射部位反应与药物相关的TEAE；3-4级的仅3例，均在剂量递增队列。临床判断“可能相关”导致停药的TEAE中，仅1例与药物相关（ALT升高、AST升高）0.01-10mg/kg的剂量范围内，恩沃利单抗均安全耐受23观察指标剂量递增（n=18）剂量探索（n=10）合计（n=28）最佳总体疗效，n(%)CR000PR2（11.1）1（10.0）3（10.7）SD5（27.8）3（30.0）8（28.6）PD9（50.0）4（40.0）13（46.4）NE2（11.1）2（20.0）4（14.3）ORR,%（95%CI）11.1(1.38-34.71)10.0(0.25-44.50)10.7(2.27-28.23)DCR,%（95%CI）38.9(17.30-64.25）40.0(12.16-73.7639.3(21.50-59.42)mDOR（周）24.9数据截至2019年11月25日28名患者中有24人停止治疗，治疗时间为3.9-66.1+周mDOT（周）8.6mPFS(月，95%CI)2.8（1.8-7.6）mOS(月，95%CI)8.5（3.1-17.4）抗肿瘤疗效分析1.PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.2.恩沃利单抗II期IBV5.0肿瘤大小相对于基线变化的瀑布图（n=18)本研究中28例受试者ORR为10.7%3例PR，1例缓解时间59.9+周（前列腺癌，MSI-H，2.5mg/kg），1例缓解时间24.1+周（结肠癌，TMB-H，300mg），1例缓解时间24.9周（NSCLC，0.3mg/kg）]；2例SD受试者SD时间＞6个月恩沃利单抗在晚期肿瘤中显示了初步疗效24药代动力学分析剂量递增队列：中位达峰时间4~7天剂量探索队列：首次给药半衰期约15天（362h）；达稳态半衰期延长至23天（546h），表观分布容积为18.7L（43.6%CV），与传统的IgG1型单克隆抗体相当（半衰期通常为21天，表观分布容积为8-20L）90%的患者300mgQ3W以及400mgQ4W的给药方式下，Cmin＞5μg/mL1.PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.恩沃利单抗具有与同类传统抗体相似的PK特征，可支持更长给药间隔剂量方案（Q3W、Q4W）25注射部位无影响注射部位对药物在人体中的Cmax以及AUClast无影响（p＞0.05）为临床应用提供更便捷选择PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First-in-HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle-DomainAnti-PD-L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors.Oncologist.2021;25:1–12.注射部位对给药AUClast的影响注射部位对首次给药Cmax的影响26总结1.恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性，且无输注反应；2.恩沃利单抗单药在晚期肿瘤中显示了初步疗效，ORR为10.7%，且持续缓解（24.1~59.9+周）；3.恩沃利单抗具有与同类传统抗体相似的PK特征，可支持各种给药间隔剂量方案（Q3W、Q4W）；4.注射部位均不影响药物在体内的PK特征。恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤的II期临床研究328恩沃利单抗II期临床研究1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):95恩沃利单抗150mg每周一次0.75mL(1c.c.syringe)直至出现疾病进展，死亡，毒性不可耐受或撤回知情同意安全性与生存随访每8周进行一次影像学疗效评估主要研究终点：ORR(RECISTv1.1,BIRC评估)次要研究终点:DoR,DCR,PFS,OSN=103

ORR=客观缓解率；DoR=缓解持续时间；DCR=疾病控制率；PFS=无进展生存期；OS=总生存期主要入选标准：年龄≥18岁；局部晚期或转移性恶性实体瘤患者；晚期结直肠癌与晚期胃癌：组织标本经中心实验室PCR法检测为MSI-H患者；其他晚期实体瘤：组织标本经当地实验室IHC法确认为dMMR患者；既往接受过至少一线治疗ECOG评分0或1；至少有一个可测量病灶（RECISTv1.1标准）；CN006研究者：沈琳教授单位：北京肿瘤医院恩沃利单抗治疗二线以上MSI-H/dMMR实体瘤的单臂、国内多中心II期研究29受试者分布情况所有受试者N=103中心实验室确认的MSI-H晚期结直肠癌(CRC)N=653药(氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)治疗失败CRCN=412药(氟尿嘧啶类联合奥沙利铂/伊立替康)治疗失败CRCN=24中心实验室确认的MSI-H晚期胃癌(GC)N=18≥1线治疗失败GCN=18当地实验室确认的dMMR晚期非CRC非GCN=20≥1线治疗失败其他晚期实体瘤N=20所有103例受试者中，中位随访时间是11.5个月，最后1例受试者的随访时间是6.5个月。所有103例受试者中，55例受试者已终止治疗，疾病进展是最主要终止治疗原因（67.3%）。

数据截止日期：2020年6月19日1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):9530受试者基线特征1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):95特征CRCnon-CRC所有受试者(N=103)3药治疗失败CRC（N=41）2药治疗失败CRC（N=24）总计(N=65)GC(N=18)其他实体瘤（N=20）总计（N=38）年龄（年）中位年龄4850.549615658.553范围25-7722-7622-7734-7236-7534-7522-77性别，n（%）男30（73）13（54）43（66）14（78）8（40)22(58)65(63)女11（27）11（46）22（34）4（22）12(60)16(42)38(37)民族，n（%）汉族39(95)21（87.5）60（92）18（100）20（100）38（100）98（95）其他2(5）3（12.5）5（8）0005（5）ECOGPS，n（%）010（24）7（29）17（26）3（17）7（35）10（26）27（26）131（76）17（71）48（74）15（83）13（65）28（74）76（74）接受系统治疗的线数中位治疗线数3232222范围1-7

1-4

1-7

1-4

1-51-51-7注：3药治疗失败包含既往接受氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的CRC患者；2药治疗失败包含既往接受氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或者氟尿嘧啶类联合伊立替康治疗失败的CRC患者；31BIRC评估经确认的最佳总缓解(全分析集)1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):95

数据截止日期：2020年6月19日

晚期CRC（n=65）晚期GC(n=18)其他实体瘤(n=20)所有受试者(n=103)合计(n=65)3药治疗失败CRC(n=41)2药治疗失败CRC(n=24)最佳总缓解CR3(4.6%)03(12.5%)02(10.0%)5(4.9%)PR25(38.5%)13(31.7%)12(50.0%)8(44.4%)6(30.0%)39(37.4%)SD12(18.5%)11(26.8%)1(4.2%)7(38.9%)5(25.0%)24(23.3%)PD21(32.3%)13(31.7%)8(33.3%)2(11.1%)5(25.0%)28(27.2%)NE4(6.2%)4(9.8%)01(5.6%)2(10.0%)7(6.8%)ORR

(95%CI)43.1%(30.8%-56.0%)31.7%(18.1%-48.1%)62.5%(40.6%-81.2%)44.4%(21.5%-69.2%)40.0%(19.1%-63.9%)42.7%(33.0%-52.8%)DCR(95%CI)61.5%(48.6%-73.3%)58.5%(42.1%-73.7%)66.7%(44.7%-84.4%)83.3%(58.6%-96.4%)65.0%(40.8%-84.6%)66.0%(56.0%-75.1%)32缓解持续时间及靶病灶负荷变化1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):95靶病灶负荷变化图(BIRC评估)受试者的DoRKaplan-Meier曲线图

CRCnon-CRC所有受试者(N=103)≥2线治疗（N=41）1线治疗（N=24）总计(N=65)GC(N=18)其他实体瘤（N=20）总计（N=38）时间范围，月1.05+~16.59+2.76+~14.98+1.87+~14.98+1.05+~16.59+3.75+~14.72+1.05+~16.59+1.05+~16.59+≥12个月DoR率，%74.610088.410010010092.295%CI39.8-91.1100-10068-96.1100-100100-100100-10077.5-97.4PEP：主要疗效人群，包括GC患者和3药（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）治疗失败的CRC患者33有效性分析PFSOS

CRCnon-CRC所有受试者(N=103)3药治疗失败（N=41）2药治疗失败（N=24）总计(N=65)GC(N=18)其他实体瘤（N=20）总计（N=38）中位PFS（95%CI）4.9（1.9-9.9）NR（1.8-NE）7.2（3.5-NE）NR（11.1-NE）NR（1.9-NE）NR（5.5-NE）11.1（5.5-NE）12个月PFS率（95%CI）32.1（18.1-47）62.5（40.3-78.4）43.7（31.2-55.4）58（18.3-84）52.6（28.7-71.9）57.7（37.3-73.5）48.5（37.8-58.3）中位OS（95%CI），月NR（10.3-NE）NR（NE-NE）NR（NE-NE）NR（NE-NE）NR（5.9-NE）NR（NE-NE）NR（NE-NE）12个月OS率（95%CI）64.7（47.7-77.4）87.1（65.2-95.7）72.9（60.1-82.2）83.3（56.8-94.3）75（50-88.7）78.9（62.1-88.8）74.6（64.7-82.1）PEP：主要疗效人群，包括GC患者和3药（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）治疗失败的CRC患者1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):9534同类产品治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤疗效数据1.DungTLe,etal.JClinOncol.2020Jan1;38(1):11-19.2.AurelienMarabelleetal.JClinOncol.2020Jan1;38(1):1-10.3.MichaelJOvermanetal.LancetOncol.2017Sep;18(9):1182-1191.4.沈琳，2020年CSCO口头报告.

5.LiJ,etal..JHematolOncol.2021Jun21;14(1):95

PembrolizumabNivolumab3恩沃利单抗4KEYNOTE-1641KEYNOTE-1582CHECKMATE-142KN035-CN-006

CRC-队列ACRC-队列Bnon-CRC单药治疗CRC3药失败CRC所有CRC所有受试者研究人群当地或中心实验室确认的MSIH/dMMR；

既往

≥2线治疗者当地或中心实验室确认的MSIH/dMMR；

既往

≥1线治疗者当地或中心实验室确认的MSIH/dMMR既往≥1线治疗者当地/中心实验室确认的MSIH/dMMR既往≥1线治疗者中心实验室确认的MSIH；既往

≥

3药治疗者中心实验室确认的MSIH；既往≥2药治疗者当地或中心实验室确认的MSIH/dMMR；既往≥1线治疗者样本量6163233744165103ORR,%;IRC33%33%34.3%31.1%31.7%43.1%42.7%mPFS,月——12-mPFS率34%41%33.9%50.4%32.1%43.7%53.2%中位OS(月)31.4未达到23.5未达到未达到未达到未达到12-mOS率72%76%60.7%73.4%64.7%72.9%74.6%3药失败：氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败；2药失败：氟尿嘧啶类联合奥沙利铂，或氟尿嘧啶类联合伊立替康治疗失败；仅数据罗列，非头对头比较35安全性分析

所有受试者

(N=103)

所有级别3-4级5级治疗期间不良事件(TEAE)99(96%)38(37%)3(3%)药物相关的TEAE87(84%)16(16%)0导致永久停药的TEAE3(3%)3(3%)0药物相关永久停药的TEAE#3(3%)3(3%)0严重不良事件(SAE)27(26%)20(19%)3(3%)药物相关的SAE10(10%)9(9%)0免疫相关性不良事件(irAE)*44(43%)8(8%)0导致暂停给药的

irAE4(4%)2(2%)0导致永久停药的

irAE3(3%)3(3%)0注射部位反应9（9%）00*免疫相关性不良事件：基于CDE相关指导要求，通过申办方医学审阅工作而产生的11个irAE类别不良事件。#2例因为3级免疫介导的肝炎而永久停药(1例已恢复，1例激素治疗中)；1例因为同时发生3级肝炎和2级心肌炎而永久停药，截至数据截止日期已恢复至1级水平。研究者评估此3例与KN035可能有关。1.沈琳，2020年CSCO口头报告；2.LiJ,

et

al..JHematolOncol.2021Jun21;