药物临床试验质量管理规范GCP培训班学习汇报

药物临床试验质量管理规范GCP培训班学习汇报第1页/共88页主要内容：1、药品临床试验质量管理规范2、药品的临床试验3、药物的生物等效性试验第2页/共88页3

一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。

反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形

（镇吐）（万例以上畸形儿）心得宁眼—粘膜—皮肤综合症

（窦性心动过速）（20万例后证实）碘氯羟奎视神经与末梢神经

（治疗阿米巴病）病变综合症第3页/共88页4动物实验只能发现1/3-2/3的人体不良反应。动物实验不易观察的不良反应有头昏、头痛、失眠、嗜睡、忧郁、眩晕、敏感、恶心、上腹不适、胃灼热、腹胀、耳鸣、夜尿、僵硬、皮疹、皮炎、荨麻疹等(主观的）等一个新药的最终确定上市，最终取决于来源于人的实验数据第4页/共88页5新药概念药品（Drug）指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质”。新药研究有二个过程：临床前研究和临床研究。第5页/共88页6

新药概念新药（NewDrug）《药品管理法》：未曾在中境内上市销售的药品。《新药审批办法》：已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂的药品亦按新药管理。

第6页/共88页71.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产

3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）2.药理学、毒理学及动物药代动力学申请临床研究新药开发的三个阶段：第7页/共88页8新药研究遵循原则《药物非临床质量管理规范》(GLP)《药物临床试验质量管理规范》(GCP)《世界医学协会赫尔辛基宣言》新药临床试验相关规定第8页/共88页药品临床试验质量管理规范

（GoodClinicalPractice,GCP）是临床试验全过程的标准规定。包括：方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。第9页/共88页临床试验（Clinicaltrial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄。目的是确定试验用药品的疗效与安全性。第10页/共88页生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别。生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性第11页/共88页GCP的核心：1、充分保护受试者的权益和保障其安全。

（伦理性）2、试验资料完整、准确、公正、结果科学可靠。（科学性）一、药品临床试验质量管理规范

（GoodClinicalPractice,GCP）第12页/共88页GCP的形成背景和发展第13页/共88页（一）违背受试人员意愿进行人体实验1二战期间日、德以中国人和犹太人为对象进行细菌毒性和化学毒剂实验。2美国对居民进行放射性同位素实验3将老人、儿童、精神失常者、贫困黑人、囚犯作为药物受试对象。第14页/共88页第15页/共88页（二）药物引起的药害事件，性质严重甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人磺胺酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人二碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人异丙基肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人第16页/共88页第17页/共88页人体医学研究主要目的

改进疾病的预防、诊断和治疗方法研究已被证实的最好的预防、诊断和治疗方法检验这些方法的有效性、效率、可行性和质量提高对疾病病因学和发病机理的认识第18页/共88页纽伦堡法典第二次世界大战时，德国纳粹分子借用科学实验和优生之名，用人体实验杀死了600万犹太人、战俘及其他无辜者，这些人被纳粹统称为'没有价值的生命'。主持这次惨无人道实验的，除纳粹党官员外，还有许多医学教授和高级专家。德国战败后，这些为首分子被作为战犯交纽伦堡国际军事法庭审判，其中有23名医学方面的战犯。同时，纽伦堡法庭还制定了人体实验的基本原则，作为国际上进行人体实验的行为规范，即《纽伦堡法典》，并于1946年公布于世。第19页/共88页赫尔辛基宣言：

★公正★

尊重人格★

力求使受试者最大程度受益和尽可能

避免伤害

第20页/共88页1964年世界医学大会发表赫尔辛基宣言FDA提出签署知情同意书80年代加拿大、欧共体、澳大利亚和日本制定并颁布GCP1998年中国卫生部制定颁布GCP试行，国家药品监督管理局修订后，1999正式实施。第21页/共88页1、临床试验必须遵循伦理原则，符合《赫尔辛基宣言》、GCP及遵守药品管理的法规法则。2、在试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的危害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。GCP的基本原则（八条）：第22页/共88页3、受试者的权益、安全应受到最大程度的保护。保护受试者的隐私权。4、进行药品临床试验必须有充分的临床前和临床资料作为科学依据。5、临床试验必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定和描写。6、临床试验必须遵循方案实施，该方案必须经伦理委员会批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书。应给受试者提供医疗关爱。（权衡利弊）GCP的基本原则：第23页/共88页7、研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力。8、所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。归纳起来

保护受试者保证科学性GCP的基本原则：第24页/共88页中国GCP的要点一、药物临床试验前的准备与必要条件二、受试者的权益保障三、药物临床试验方案四、研究者的职能五、申办者的职能六、记录与总结报告七、数据管理与统计分析第25页/共88页一、药物临床试验前的准备与必要条件1确立立项依据2临床试验用药3药物临床试验机构第26页/共88页二、受试者的权益保障伦理委员会与知情同意书是保障1知情同意书的内容2伦理委员会的组成及职能第27页/共88页成员组成：1、医学专业人员2、法律专家3、非医务人员组成的独立组织职责：核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。保障：该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会第28页/共88页伦理委员会应接到申请后尽快开会，审阅讨论、签发书面意见，并附上出席会议委员名单、其专业及本人签名。批文上应附方案号及审阅文件。伦理委员会意见：

同意不同意作需要的修正后同意终止或暂停已批准的试验伦理委员会职责第29页/共88页伦理委员会职责

赫尔辛基宣言伦理委员会保护受试者的权益和安全知情同意书第30页/共88页获得知情同意书是研究者的责任。研究者应遵从注册法规、GCP、赫尔辛基宣言，在受试者试验开始前获得知情同意书。知情同意书应获得伦理委员会的书面批准。当任何新方案变更或影响受试者决定的信息，均需修订。修订版知情同意书应经伦理委员会书面批准。应通知受试者，并有记录。知情同意书（1）第31页/共88页受试者参加试验应是自愿的，有权随时退出试验而不会遭到歧视和报复，其医疗待遇与权益不受影响。提供给受试者的费用要适当。（能接受的价格，太高、太低都不好）必须让受试者了解到，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。伦理委员会、SDA和申办者的工作需要时，按规定可以查阅受试者的资料。知情同意书（2）第32页/共88页告知试验目的、过程与期限、检查操作、受试者可能的受益和可能发生的风险，可能被分配到试验的不同组别。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。在获得知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代理人足够的时间了解试验的细节，并有机会获得对试验质疑的满意回答。知情同意书（3）第33页/共88页知情同意的过程应采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字（不能用专业术语）。如发生与试验相关的损害，受试者可以获得治疗和适当的保险补偿。由受试者本人或其法定代理人在知情同意书上签署姓名和时间，执行知情同意过程的研究者亦应签署姓名和时间。如发现涉及试验用药的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意知情同意书（4）第34页/共88页受试者或其法定代理人均无阅读能力时，整个过程需一名见证人在场，经过仔细解释知情同意书后，受试者亲自签字，不能代签，见证人签署姓名和时间。对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意，研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些患者也可以进入试验。同时应由其法定监护人签署姓名和时间。知情同意书（5）第35页/共88页三、药物临床试验方案临床试验由研究者与申办者共同商定并签字，伦理委员会审批后实施。临床试验必须遵循方案实施，不得任意改动若需修改，共同修订方案后再次要求伦理委员会审批后实施。第36页/共88页与临床试验相关的部门有：

申办者研究者伦理委员会

SFDA/SDA

受试者第37页/共88页1、主要研究者的资格：

1）相应的专业技术职务和合法的行医资格。2）具有试验方案中要求的专业知识经验或得到有经验的研究者指导。3）熟悉受试药物的药理学与毒理学特性4）所在医院具有充足的人力和设备（有好的团队）5）熟悉GCP、遵守国家有关法律、法规和道德规范。（四）、研究者的职责(二十条)第38页/共88页研究者的职责2、与申办者共同签署临床试验方案，并严格按方案和本规定执行。3、研究者应获得伦理委员会的书面批准。4、有良好医疗设备、实验室设备、人员配备的医疗机构。5、获得临床研究批准，保证在规定时间内完成临床实验。第39页/共88页研究者的职责6、确保有足够数量并符合方案入选标准的受试者进入临床试验。（确定纳入、排除标准。尤其是排除标准不能漏）7、如方案不符合客观规律则进行修订，但修订后的方案必须经伦理委员会批准后方能执行。8、了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性。9、确保试验协作者熟知试验相关信息。第40页/共88页研究者的职责10、应向受试者说明有关临床试验的详细情况，并获得知情同意书。11、负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者出现的不良事件得到适当的治疗。12、保证受试者安全，及时报告严重不良事件，并采取适当的治疗措施。（区别不良事件和药品不良反应）第41页/共88页研究者的职责13、在试验文件上签名，以确保将数据准确、完整、及时、合法地记录在病例报告表（CRF）中。14、CRF的任何信息均有原始资料支持。15、任何改动，均有日期、签名和解释。16、相关文件避免损毁，需保存上市后5年。第42页/共88页17、接受申办者派遣的监查员和稽查员的监查及药品监督部门的稽查和视察。18、与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。19、试验完成后，必须写出总结报告，签名并注明日期送申办者。20、提前终止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并阐明理由。研究者的职责第43页/共88页定义：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。五、申办者的职责第44页/共88页1、负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。2、选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。3、提供研究者手册，内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学、临床资料和数据（以前的和进行的）。4、获得SDA临床试验和伦理委员会批文后开始试验。申办者的职责第45页/共88页5、与研究者共同设计方案，签署双方同意的试验方案及合同。6、提供试验用药。7、指派监查员，监督试验的进行。8、建立临床试验的质量控制和质量保证体系。9、与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药品的临床试验的其它研究者通报不良事件。申办者的职责第46页/共88页10、对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿，也应向研究者提供法律上与经济上的担保，但医疗事故所致者除外。11、提前终止或暂停一项临床试验必须通知研究者、伦理委员会和SDA，并说明理由。12、研究者不遵循方案或有关法规，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加试验并向SDA报告。申办者的职责第47页/共88页文件记录非常重要，没有记录=没有做但耗时耗力，因此，记录需要人力和团队第48页/共88页（六）记录与总结报告1临床试验的记录2CRF主要内容3临床试验的总结报告4档案管理第49页/共88页（六）记录与总结报告2CRF的主要内容：

（1）筛选表：入选者（2）受试者的一般资料表（3）健康评价调查表、疗效评价表、化验结果记录表和不良事件记录表（4）严重不良事件记录表（5）药物发放和回收记录表（6）实验结束后的评价表第50页/共88页（七）数据管理与统计分析1数据管理2统计分析第51页/共88页（八）多中心临床试验按同一试验方案在不同临床单位同时进行的临床试验。主要研究者为多中心临床试验的总负责人共同制定药物临床试验方案培训试验人员定期检查工作进度与质量同期同序管理，统一质量控制发挥监督员的职责第52页/共88页1.申办者和／或研究者对GCP缺少了解，不遵照GCP要求进行设计和研究。2.无或未取得知情同意书3.未经伦理委员会批准即开始临床试验4.缺乏临床试验统计专业人员5.方案中无试验样本量计算依据6.不遵守随机化原则和盲法要求7.临床试验药品无发放、回收，销毁记录8.出现失访和中途退出者时随意增补受试者9.不遵守试验方案10.记录不准确、缺失或随意涂改，不能提供所需的原始文献11.修改试验方案未获伦理委员会批准或未通知试验各方12.缺乏临床试验质量控制机制13.无临床试验标准操作程序(SOP)14.试验结束后有关文件和原始资料不及时归档15.研究资料没有价值16.试验地不合法17.临床研究涉嫌违规临床试验中存在的主要问题第53页/共88页处理原则不批准或延迟批准已批准品种撤消文号对研究者/申办者加以限制取消研究资格第54页/共88页拒绝申请的理由：缺乏资料产品质量不足安全危害方案设计欠科学不伦理促销目的第55页/共88页临床试验的质量控制与质量保证临床试验的质量控制——SOP临床试验SOP的实施——Monitor临床试验的质量保证——Audit临床试验的监督检查——Inspection第56页/共88页标准操作规程（SOP）的制定应有详细的操作步骤参试人员应进行相关的SOP的培训试验实施过程应检查SOP的执行对不适用的SOP应进行修改或补充第57页/共88页临床试验流程图计划阶段撰写方案摘要选择研究者撰写及完善方案/病例报告表试验前访视伦理委员会批文/SDA批文试验药物供应启动访视试验中访视试验结束访视收集病例报告表CRF

数据录入解决数据质疑统计分析终版报告第58页/共88页第二节药物的临床试验Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验第59页/共88页第60页/共88页（n=20-30例，健康志愿者或病人）初步的临床药理学及人体安全性评价试验。在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。1、耐受性试验Tolerance2、药代动力学Pharmacokinetics3、生物利用度和生物等效性Bioavailibility/BioequivalenceI期临床试验第61页/共88页耐受性试验耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组确定最小初试剂量：同类药物临床治疗量1/10；

敏感动物LD50的1/600或最小有效量1/60

最大耐受量的1/5—1/3确定最大试验剂量：

同类药临床单次治疗量

动物长毒引起功能损害剂量的1/10

参考国外文献临床最大治疗量第62页/共88页药动学研究单次给药的药动学研究多次给药的药动学研究口服制剂则考虑进食对吸收的影响人体内外药物血浆蛋白结合率药物代谢途径及有无活性代谢产物第63页/共88页II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial为治疗作用初步评价阶段。其目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第64页/共88页II期临床试验的目的确定试验样品是否安全有效与对照组比较有多大治疗价值通过试验确定适应症找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法第65页/共88页如何进行II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICH－GCP）。3．伦理道德方面的考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。5．制定II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。6．建立确定临床试验质量的质控组织系统。第66页/共88页II期临床试验设计的原则代表性重复性随机性合理性

4R原则第67页/共88页II期临床试验设计1对照试验(controlledclinicaltrial)2随机化设计(randomization)3盲法试验(blindtrialtechnique)4药物编盲与盲底保存5应急信件与紧急揭盲6揭盲规定7安慰剂(placebo)8病例选择与淘汰标准(inclusioncriteriaandexclusioncriteria)9药效评定标准(assessmentofresponses)10病人依存性(patientcompliance)11安全性评估12观察指标13假设检验第68页/共88页新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。第69页/共88页新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析先假定A与B并无差别－－所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差——I类误差，用值表示当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。第70页/共88页临床研究病例数的估计(1)2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。第71页/共88页临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）第72页/共88页临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578则n=第73页/共88页对照药的选择阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。第74页/共88页安慰剂(placebo)1.安慰剂效应(placeboeffect)

(1)安慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰剂的不良反应剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用

(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化第75页/共88页使用安慰剂对照的注意事项1.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。4.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。第76页/共88页随机化（Randomization)

随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有：掷币法随机数字法区组随机化--采用区组随机表第77页/共88页盲法试验（BlindTrialTechnique）单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第78页/共88页盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表

盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验