医学遗传学第五章分子病与先天性代谢病

第五章

分子病与先天性代谢病

基础医学院医学遗传学教研室123本章重点内容提示1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病的分子基础4、地中海贫血的基因型及临床类型5、地中海贫血发病的分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式7、LDL受体基因突变的功能类型4第一节分子病分子病（MolecularDisease）：基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。

1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病的概念。血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或合成量的异常所引起的疾病。

血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。5本节内容阐述血红蛋白的结构与功能珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因表达调控血红蛋白病6血红蛋白的分子结构

血红蛋白四聚体血红蛋白单体×4珠蛋白链血红素类链(、)类链(、、、)7一级结构类链（141个氨基酸）类链（146个氨基酸）8二级结构α螺旋

β折叠片层

9三级结构四级结构10血红蛋白的发育演变11血红蛋白类型12胚胎Hb：HbGowerⅠ22

HbGowerⅡ22

HbPortland2γ2

胎儿Hb：HbF

2γ2

成人Hb：HbA

22>95%

HbA2

22血红蛋白类型13正常成人血红蛋白14血红蛋白的遗传基础——珠蛋白基因

珠蛋白基因簇

人类珠蛋白基因分为

珠蛋白基因簇

重点掌握基因定位、排列顺序15珠蛋白基因簇（16p13）5'-2-1-2-1-2-1-θ1-3'16珠蛋白基因簇（11p15）5'-2-

-G-A-1---3'17珠蛋白基因5’3’Exon1IVS-1Exon2IVS-2Exon3起源相同、结构相似、功能相关18珠蛋白基因表达19珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性

基因簇上的基因5′→3′顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊→胎肝→骨髓表达数量协调性类α、类β链的表达维持1:1的比例

总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。20血红蛋白病(Hemoglobinopathy)由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病。血红蛋白病分为两大类：（1）异常血红蛋白病（2）地中海贫血21异常血红蛋白病

由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病22镰状细胞病

遗传方式：AR

形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致血管梗阻性继发症状。

HbSHbS

镰状细胞病

HbAHbS

镰形细胞性状

HbAHbA

正常人23镰状细胞病2425临床症状：血管梗阻性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛）急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血26不稳定血红蛋白病

遗传方式：AD（不完全显性）

临床表现：

Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。

代表疾病：HbBristol

形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大27血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）

形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。

临床表现：紫绀和继发性红细胞增多

遗传方式：AD28氧亲和力改变的血红蛋白病

形成原因：由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。

临床表现：红细胞增多症和紫绀29异常血红蛋白病的分子基础

——珠蛋白基因突变

主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因30单个碱基置换☆

错义突变31单个碱基置换☆

无义突变

DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-RockAAGUAA

PROTEIN144145146147HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）

HbMcKees-Rock

赖氨酸（终止）32☆

终止密码突变单个碱基置换

DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCU

PROTEIN139

140141

142143HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）HbConstant-Spring赖氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸---17233移码突变34密码子的缺失或插入35融合基因36地中海贫血

由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血。☆

主要类型

（1）地中海贫血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。

（2）地中海贫血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。37地中海贫血38α地中海贫血

+地贫：一条16号染色体缺失1个基因

0地贫：一条16号染色体缺失2个基因39临床类型类型症状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿40α-地中海贫血的分子基础

从基因缺陷程度区分为：缺失型和非缺失型

基因缺失：分为+地贫和0地贫

+地贫有：（1）左侧缺失：缺失包括2基因（2）右侧缺失：缺失包括2基因3′端和1基因5′端（3）东南亚缺失型：缺失包括1、2、1和141α-地中海贫血的分子基础右侧缺失左侧缺失东南亚缺失型42α-地中海贫血的分子基础

非缺失型（点突变）：

1生成无功能或稳定性降低的mRNA

无义突变移码突变终止密码突变起始密码突变

2RNA加工突变

3产生不稳定Hb43β-地中海贫血

0地贫：完全不能合成链

+地贫：部分合成链44β-地中海贫血临床分类临床类型基因型基因产物临床表现重型地贫+/+、0/00/0、+/0链几乎不能合成链合成相对增加HbF和HbA2增高地中海贫血面容溶血性贫血轻型地贫+/A、0/A0/A能合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型地贫+/+

链部分合成介于重型和轻型之间遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变链和链合成受抑制链合成明显增加HbF持续增加45β-地中海贫血临床分类46-地中海贫血的分子基础

地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和基因缺失。

绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）启动子区突变（4）RNA裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变47导致地中海贫血的突变模式48☆编码区突变

——mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA（1）无义突变密码子17：A→C

密码子43：G→T（2）移码突变密码子71/72：+A

密码子41/42：-TCTT（3）起始密码突变

ATG→AGG49☆非编码区突变

——影响mRNA剪切、加工过程内含子GT→AT，丧失一个剪切信号50☆非编码区突变

——影响mRNA剪切、加工过程GGT→AGT，激活隐蔽剪切位点51☆启动子区突变

——降低mRNA的转录效率52☆RNA裂解信号突变

——不能准确裂解和加polyA3’侧翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位点单个碱基突变

——干扰加帽过程，影响转录效率加帽位点发生A→C颠换53※

异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础

——突变、缺失※

基因缺失是引起地中海贫血的主要原因※

基因突变是引起地中海贫血的主要原因第五章

分子病与先天性代谢病中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室545556本章重点内容提示1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病的分子基础4、地中海贫血的基因型及临床类型5、地中海贫血发病的分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式7、LDL受体基因突变的功能类型57第二节先天性代谢病☆

先天性代谢缺陷：因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。☆

1908年，Garrod提出“先天性代谢缺陷”的概念58☆先天性代谢缺陷产生机制（1）结构基因突变

——

酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特性改变（2）调节基因突变

——

酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻译后修饰加工障碍

——

酶催化中心不完善，活性降低59

底物中间产物1中间产物2中间产物3终产物E1E2E3E4E5代谢旁路开放反馈抑制（－）酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节引起疾病60苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//////61☆氨基酸代谢病——参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏苯丙酮尿症白化病尿黑酸尿症62苯丙酮尿症（PKU）酶缺乏致代谢旁路开放产物增多

遗传方式：AR

关键酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）

基因定位：12q24临床表现：

苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑毛发、皮肤和尿有特殊气味患者毛发和皮肤颜色浅63苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸代谢途径//苯丙氨酸羟化酶（PAH）64白化病（Albnisiom）

酶缺乏致终产物缺乏

遗传方式：AR

关键酶：酪氨酸酶

基因定位：11q14-21

临床表现：皮肤呈白色，头发呈银白色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌65苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//66白化病（Albnisim）67尿黑酸尿症（Alkaptonuria）

酶缺乏致中间产物堆积

遗传方式：AR

关键酶：尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23

临床表现：尿中尿黑酸↑

弥漫性色素沉着黄褐病68苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//69☆糖代谢病——参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏

半乳糖血症

糖原贮积症70半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶71

酶缺乏致中间产物堆积

遗传方式：AR

关键酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶

基因定位：9p13

临床表现：肝硬化半乳糖-1-磷酸↑智力障碍低血糖

半乳糖醇↑致白内障半乳糖血症（Galactosemia）72糖原贮积症I型（vonGierke病）糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶

酶缺乏致代谢底物堆积

遗传方式：AR

关键酶：葡萄糖-6-磷酸酶基因定位：17q21

临床表现：低血糖肝、肾肿大73☆脂类代谢病——参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏Gaucher病Tay-Souchs病74Gaucher病

酶缺乏致代谢底物堆积（葡萄糖酰基鞘氨醇-网状内皮系统）

遗传方式：AR

关键酶：葡萄糖脑苷酯酶

基因定位：1q21

临床表现：急性：全身肌张力过度慢性：肝、脾肿大，贫血病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）75Tay-Souchs病（家族性黑曚性痴呆）

酶缺乏致代谢底物堆积（GM2神经节苷酯累积）

遗传方式：AR

关键酶：氨基己糖苷酶A基因定位：15q23-24

临床表现：

听觉过敏视网膜黄斑变性→失明进行性肌张力↓76☆

嘌呤代谢病

——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）

酶缺乏致反馈抑制减弱

遗传方式：XR

关键酶：HGPRT

基因定位：Xp26-27.2

临床表现：智力发育不全舞蹈样动作、强迫性自残行为痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石77☆

嘌呤代谢病

——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）5-磷酸核糖PRPPATPAMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（－）（－）次黄嘌呤鸟嘌呤HGPRT78☆受体蛋白病

——家族性高胆固醇血症

遗传方式：AD（不完全显性）

细胞膜上LDL受体缺陷

临床表现：血清胆固醇↑

LDL胆固醇↑

伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）79LDL受体途径80☆

LDL受体

基因定位：19p13.1-13.3

基因全长45kb

含18个外显子

mRNA为5.3kb

分子量为160kD

属于整合膜蛋白81☆