抗肿瘤药a专题知识培训

抗肿瘤药a专题知识培训抗肿瘤药a专题知识培训第1页概述恶性肿瘤：一个严重威胁人类健康常见病和多发病。细胞异常增殖引发。因恶性肿瘤引发死亡率，居全部疾病死亡率第二。手术治疗当前治疗方法放射治疗单一化疗

药品治疗（主要）联合化疗综合化疗抗肿瘤药a专题知识培训第2页化疗药品分类按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等直接作用于DNA

干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成份等按作用机制和起源分（本书纲领）生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药起源抗肿瘤金属化合物机制抗肿瘤药a专题知识培训第3页第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子基团，亲电共价结合，使大分子失活，妨碍其正常生理功效。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快正常细胞也产生抑制，产生严重副反应。易产生耐药性抗肿瘤药a专题知识培训第4页烷化剂分类当前该类药品，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物抗肿瘤药a专题知识培训第5页一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并预防外漏）

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。抗肿瘤药a专题知识培训第6页作用机制：氮芥类化合物分子由两个别组成烷基化个别是抗肿瘤功效基载体个别改变可改进药品在体内药代动力学性质依据载体不一样可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单脂肪氮芥一、氮芥类抗肿瘤药a专题知识培训第7页一、氮芥类脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼乙撑亚胺离子，成为亲电性强烷化剂，与细胞成份亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2

双分子亲核取代反应抗肿瘤药a专题知识培训第8页一、氮芥类对其进行结构改造：经过降低氮原子上电子云密度以降低其反应性，到达降低毒性作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。抗肿瘤药a专题知识培训第9页一、氮芥类2.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度降低形成乙撑亚胺离子可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性抗肿瘤药a专题知识培训第10页一、氮芥类芳香氮芥引入芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应抗肿瘤药a专题知识培训第11页一、氮芥类4.苯丁酸氮芥美法仑氮甲*瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期到达靶向作用提升作用选择性抗肿瘤药a专题知识培训第12页一、氮芥类5.环磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解12·H2O抗肿瘤药a专题知识培训第13页一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内磷酰胺酶活性高于正常细胞，利用前体药品起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强烷化剂。抗肿瘤药a专题知识培训第14页抗肿瘤药a专题知识培训第15页一、氮芥类合成方法抗肿瘤药a专题知识培训第16页一、氮芥类异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上一个氯乙基移至环上氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不一样：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不一样。抗肿瘤药a专题知识培训第17页二、乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药品以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团化合物。一些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，到达降低毒性作用抗肿瘤药a专题知识培训第18页二、乙撑亚胺类1.塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中腺嘌呤、鸟嘌呤N进行烷基化。是治疗膀胱癌首选药，直接注入膀胱效果佳。抗肿瘤药a专题知识培训第19页三、亚硝基脲类结构特征：含有β-氯乙基亚硝基脲结构单元β-氯乙基较强亲脂性，使之易经过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等含有最广谱抗肿瘤作用N-亚硝基存在，使得N与相邻C=O之间键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链鸟嘌呤和另一条链胞嘧啶之间）抗肿瘤药a专题知识培训第20页三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇灭菌溶液321抗肿瘤药a专题知识培训第21页三、亚硝基脲类2.洛莫司汀

3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀

抗肿瘤药a专题知识培训第22页三、亚硝基脲类4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提升对一些器官亲和力，即提升药品选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很轻易被胰岛β-细胞摄取，故在胰岛中有较高浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。抗肿瘤药a专题知识培训第23页三、亚硝基脲类5.氯脲霉素链佐星N位甲基取代成为β-氯乙基，活性相同，毒副作用更小，尤其对骨髓抑制副作用更小抗肿瘤药a专题知识培训第24页四、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）抗肿瘤药a专题知识培训第25页四、甲磺酸酯及多元醇类作用机制双功效烷化剂：与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸N烷基化交联与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子抗肿瘤药a专题知识培训第26页四、甲磺酸酯及多元醇类体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，重复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。抗肿瘤药a专题知识培训第27页四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇R=-HDADAGR=-Ac体内经过脱去溴化氢，形成疗效更强，能经过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障，DADAG毒性更低

抗肿瘤药a专题知识培训第28页五、金属铂配合物1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒低聚物，溶解度降低。继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐步水解和转化成反式。抗肿瘤药a专题知识培训第29页五、金属铂配合物作用机制：活泼离子与DNA双股螺旋上链内或链间两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间氢键，扰乱了DNA正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停顿，妨碍细胞分裂。反式无此作用。合成，侧重于无机反应。抗肿瘤药a专题知识培训第30页五、金属铂配合物2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂毒性小，处理水溶性第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物第一个手性铂类药品

抗肿瘤药a专题知识培训第31页五、金属铂配合物构效关系结构改造思绪：与顺铂无交叉耐药性，有很好口服吸收活性，与顺铂有不一样剂量限制性毒性双齿配位体代替单齿可增加活性取代体有适当水解速率烷基伯胺或环烷基伯胺取代可显著增加治疗指数中性配合物比离子配合物活性高整体平面正方形和八面体构型活性高抗肿瘤药a专题知识培训第32页第二节抗代谢抗肿瘤药品AntimetabolicAgents作用机制：经过抑制DNA合成所必需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢药品仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也展现毒性。特点：抗代谢药品抗瘤谱相对烷化剂较窄。因为抗代谢药品作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药品结构上与代谢物很相同，大多数抗代谢物正是将代谢物结构作细微改变而得。抗肿瘤药a专题知识培训第33页抗代谢药品分类嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂生物电子等排体：含有相同物理和化学性质，又能产生相同生物活性相同价键基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗肿瘤药a专题知识培训第34页一、嘧啶拮抗剂1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）抑制剂抗瘤谱广，是治疗实体瘤首选药抗肿瘤药a专题知识培训第35页合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。抗肿瘤药a专题知识培训第36页结构改造5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，替加氟双呋氟尿嘧啶5-FU前药，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高抗肿瘤药a专题知识培训第37页2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是经过静脉连续滴注给药，才能得到很好效果作用机制：在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。与其它抗肿瘤药适用可提升疗效。抗肿瘤药a专题知识培训第38页设计思绪：阿糖为核糖差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷抗肿瘤药a专题知识培训第39页二、嘌呤拮抗剂设计思绪：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ组成个别，次黄嘌呤是二者生物合成主要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物。抗肿瘤药a专题知识培训第40页1.巯嘌呤6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤药a专题知识培训第41页（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提升，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)抗肿瘤药a专题知识培训第42页（2）巯鸟嘌呤6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸相互转换，影响DNA和RNA合成。更主要是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。抗肿瘤药a专题知识培训第43页三、叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成代谢物叶酸缺乏时，白细胞降低，所以叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。抗肿瘤药a专题知识培训第44页甲氨蝶呤*化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,所以,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引发中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。抗肿瘤药a专题知识培训第45页第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生含有抗肿瘤活性化学物质。其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板功效。为细胞周期非特异性药品。按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。抗肿瘤药a专题知识培训第46页一、多肽类抗生素1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定水中几乎不溶特点：放线菌素D与

DNA结合能力较强，但结合方式是可逆，主要是经过抑制以DNA为模板RNA多聚酶，从而抑制RNA合成。抗肿瘤药a专题知识培训第47页2.博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终造成肿瘤细胞死亡。抗肿瘤药a专题知识培训第48页二、蒽醌类1.盐酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定快速分解。抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。抗肿瘤药a专题知识培训第49页特点：作用于DNA而到达抗肿瘤目标。药品结构中蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNAC-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环长轴几乎垂直于碱基正确氢键方向，9位氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。因为这种嵌入作用使碱基对之间距离由原来0.34nm增至0.68nm，因而引发DNA裂解。有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨易经过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基药理作用强抗肿瘤药a专题知识培训第50页蒽环类抗肿瘤药品构效关系①A环几何结构和取代基结构对保持其活性至关主要，C13羰基和C9羟基与DNA双螺旋碱基对产生氢键作用。②C9和C7位手性不能改变，不然将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。③若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。④N-O-O三角形环状结构为药效基团。抗肿瘤药a专题知识培训第51页2.盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双{2-[(2-羟乙基)氨乙基]

氨基}-9，10-蒽二酮二盐酸盐性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药品，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤药a专题知识培训第52页第四节抗肿瘤植物药有效成份

及其衍生物1.羟基喜树碱10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好水溶性）抗肿瘤药a专题知识培训第53页2.硫酸长春碱