cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效

cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第1页目录格列卫®治疗CML现实状况怎样早期发觉格列卫®治疗失败患者格列卫®治疗失败带来风险二代TKI是格列卫®400mg/d治疗失败患者首选cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第2页目录格列卫®治疗CML现实状况怎样早期发觉格列卫®治疗失败患者格列卫®治疗失败带来风险二代TKI是格列卫®400mg/d治疗失败患者首选cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第3页DrukerB,etal.NEJM.;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.;26（15s）:387s.IRIS研究5年数据显示仍有15%患者对格列卫®耐药格列卫®治疗失败患者，CML依然威胁着患者生命…15%有效耐药患者百分比（%）0204060801008%格列卫®治疗格列卫®耐药没有突变任何突变85%7%cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第4页试验名称药品18个月时CCyR率IRIS400mg/d格列卫®75%TOPS400mg/d格列卫®76%800mg/d格列卫®76%GIMEMA400mg/d格列卫®80%多项研究显示，超出20%接收格列卫®治疗患者出现治疗失败BixbyD,etal.Leukemia.;25(1):7-22.cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第5页格列卫®治疗失败患者时刻处于疾病进展风险IRIS研究7年随访数据显示，接收格列卫®治疗未取得满意疗效患者疾病进展风险更高假如患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年O’BrienSG,etal.Blood.;112(11):Abstract186.CortesJE,etal.Cancer.;106(6):1306-1315.cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第6页格列卫®不良反应较常见，轻易造成CML患者中止治疗IRIS研究显示，格列卫®治疗不良事件常见，造成患者中止治疗IRIS研究中汇报常见不良事件包含：DeiningerM,etal.Blood.;114(22):Abstract1126.DrukerBJ,etal.NEnglJMed.;355(23):2408-2417.cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第7页目录格列卫®治疗CML现实状况怎样早期发觉格列卫®治疗失败患者格列卫®治疗失败带来风险二代TKI是格列卫®400mg/d治疗失败患者首选cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第8页细胞遗传学反应是评定格列卫®治疗失败不可替换指标BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1..

欧洲白血病网（ELN）

最新推荐对于格列卫®400mg/d初始治疗失败患者，推荐采取第二代TKI达希纳®治疗；格列卫®400mg/d初始治疗失败定义：3个月未到达CHR

6个月未到达CyR12个月未到达PCyR18个月未到达CCyR任何时间，丢失之前到达CCyR或CHR疾病进展或出现耐药Bcr-Abl激酶突变慢性期加速/急变期NCCN最新版治疗

指南推荐对于格列卫®400mg/d初始治疗患者，出现以下事件推荐患者接收达希纳®治疗：3个月未到达血液学反应或者血液学复发

6个月未到达CyR

12个月未到达PCyR或者细胞遗传学复发

18个月未到达CCyR或者细胞遗传学复发cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第9页CML治疗反应定义

欧洲白血病教授组推荐血液学疗效(HR)细胞遗传学疗效(CyR)分子学疗效(MR)[依照国际标准BCR-ABL基因转录水平(IS)]1Ph+0%完全(CcyR)Ph+1-35%个别(PCyR)Ph+36-65%次要Ph+66-95%微小Ph+>95%没有完全在国际量表中BCR-ABL与ABL（或其它管家基因）比率≤0.1%†主要(MMR)*WBCC=白细胞计数.

†IS标准是：100%作为标准基线;0.1%为比较基线下降3-log.HughesT,etal.Prepublishedonline.March7,.DOI10/1182/blood--01-0092.完全(CHR)主要=个别+完全血小板:<450x109/LWBCC*:<10x109/L细胞分类无不成熟粒细胞和嗜碱性粒细胞<5%脾脏触不到在两次连续血液标本中经过实时定量PCR和/或巢式PCR检测不到BCR-ABLmRNA转录本

cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第10页CML慢性期格列卫®一线治疗

总体疗效评价

欧洲白血病教授组推荐BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.*CCA：克隆性染色体异常。治疗时间疗效满意疗效欠佳治疗失败警告基线不适用不适用不适用-高危-

CCA

/

Ph

+3个月-抵达CHR-最少抵达次要CyR,(Ph+≤65%)-没有任何CyR(Ph+>95%)-未抵达CHR不适用6个月-最少抵达PCyR,(Ph+≤65%)-未抵达PCyR(Ph+>35%)-没有任何CyR(Ph+>95%)不适用12个月-抵达CCyR抵达PCyR(Ph+1%-35%)-未抵达PCyR(Ph+>35%)-未抵达MMR18个月-抵达MMR-未抵达MMR-未抵达CCyR不适用任何时间-疾病稳定或MMR改进-失去MMR发生突变(对格列卫®低度不敏感)-失去

CHR-失去

CCyR

-发生突变(对格列卫®高度不敏感)-CCA*/Ph+转录本水平升高CCA

/

Ph

-cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第11页格列卫®疗效监测推荐反应血液学反应细胞遗传学反应分子学反应监测频率诊疗时随即每15天直到抵达完全血液学反应并确认每3个月除非有其它需要诊疗时每6个月直到抵达完全细胞遗传学反应并确认随即每12个月出现治疗失败时（原发或继发耐药）出现无法解释贫血、白细胞降低或血小板降低时每3个月直到抵达主要分子学反应并确认随即每6个月疗效不佳或治疗失败时在换用另一个TKI或其它治疗之前往往需要进行监测方法全血细胞计数外周血分类骨髓细胞遗传学分析荧光原位杂交（FISH）实时定量聚合酶链反应（RT-Q-PCR）突变分析

欧洲白血病教授组推荐BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第12页目录格列卫®治疗CML现实状况怎样早期发觉格列卫®治疗失败患者格列卫®治疗失败带来风险二代TKI是格列卫®400mg/d治疗失败患者首选cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第13页DeiningerM,etal.Blood.;114(22):462.Abstract#1126.IRIS8-年随访数据更新

12个月时PCyR是关键点在12个月时未取得PCyR患者，在8年时：62%患者出现治疗反应丧失、进展至加速/急变期以及死亡等相关事件累积CCyR率仅24%37%患者进展至加速/急变期CCyR稳定性CCyR事件自随机分组开始时间（月）CCyR、稳定性CCyR、事件百分比（%）自随机分组开始时间（月）CCyR、稳定性CCyR、事件百分比（%）PCyR

n=44无PCyR

n=370122436486072849610080604020001224364860728496100806040200cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第14页12个月时未取得PCyR患者

生存时间显著受到影响KantarjianHM,etal.

Blood.;108(6):1835-1840.时间（月）P<0.01生存率细胞遗传学反应

总体

死亡

主要2314

其它17312243648600720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第15页IRIS6年：失败高发于治疗最初3年HochhausA.etal,Blood.;110,11.Abstract25.ASHOralPresentation0123456781st2nd3rd4th5th6th年发生率（%）年3.37.54.81.50.80.41.52.81.60.90.50事件

丧失CHR

丧失MCyR AP/BC

治疗中死亡15.6%AP/BC5.9%cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第16页IRIS

7年：最初3年发生事件患者OS下降二分之一StephenGO’Brien,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts);112:Abstract186.Oralpresentation.IRIS研究7年数据自随机分组开始时间（月）随机接收格列卫®治疗全部患者第7年时预计OS为86%最初3年发生事件（不包含死亡）患者第7年时OS为43%生存率（%）010203040506070809010012243648600728496cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第17页目录格列卫®治疗CML现实状况怎样早期发觉格列卫®治疗失败患者格列卫®治疗失败带来风险二代TKI是格列卫®400mg/d治疗失败患者首选cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第18页格列卫®治疗失败慢性期患者选择NCCN推荐BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1..

欧洲白血病教授组（ELN）推荐换用二代TKI疗效满意继续接收格列卫®400mg/d治疗治疗失败推荐使用二代TKI，如达希纳®可选择alloHSCT疗效欠佳可能继续接收相同剂量或更高剂量格列卫®治疗可能适合接收二代TKI研究性治疗cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第19页1.0个月:

到达CHR中位时间2.8个月:

到达MCyR中位时间（范围，0.9-28）3.3个月:

到达CCyR中位时间（范围，0.9-27）患者百分比KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464.Abstract#1129.达希纳®

快速取得治疗反应N=321cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第20页患者(%)n=321总体59%60402001008044%73%58%52%36%n=114基线存在CHRn=207基线不存在CHRMCyRCCyR不一样时机换用达希纳®，疗效差异显著KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464.Abstract#1129.在血液学复发时换药疗效较差，所以，细胞遗传学复发时及时换用达希纳®

，可取得更加好疗效cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第21页未丧失反应患者(%)93%84%KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464[abstract1129](poster).24个月时84%患者连续取得CCyR自取得CCyR后时间（月）N=141cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第22页87%达希纳®治疗CML慢性期患者24个月OS为87%从治疗开始时间（月）存活患者百分比（%）HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov；114:1129.10090807060504030201000369121518212427363033N=321cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第23页达沙替尼二线治疗研究介绍研究START-C2×2入组患者格列卫®治疗失败成人CML慢性期患者（N=387）格列卫®治疗失败成人CML慢性期患者（N=670）给药方案70mg，BID100mg，QD70mg，BID100mg，QD50mg，BID研究目标安全性和有效性比较达沙替尼每日两次给药方案与每日一次给药方案耐受性cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第24页患者入组标准有所差异达希纳®A2101研究达沙替尼START-C研究达沙替尼2×2研究耐药定义≥3个月未抵达完全血液学反应（CHR）≥6个月未达微小细胞遗传学反应（CyR）≥12个月未达主要细胞遗传学反应(MCyR）丧失CHR、微小CyR、MCyR、CCyR或细胞遗传学复发克隆演变3个月后无CHR6个月后无任何CyR12个月后无MCyR2次复查白细胞数连续增加取得CHR和MCyR后重新失去治疗4周后无白细胞下降3个月后无CHR6个月后无MCyR12个月后无CCyR失去MCyR、CHR失去分子学反应出现新突变要求既往接收高剂量格列卫®治疗最少3个月患者77%患者既往接收过格列卫®600mg/d44%患者既往接收过格列卫®800mg/d72%患者既往接收过格列卫®600mg/d无接收格列卫®800mg/d统计不要求增加格列卫®剂量不耐受定义入组患者未抵达MCyR，且因为以下原因停顿治疗：连续存在格列卫®相关3/4级不良事件，最正确支持治疗无效连续存在格列卫®相关2级不良事件，最正确支持治疗无效连续≥1个月，或格列卫®减量超出3次≥3级非血液学不良反应与任何剂量格列卫®相关4级血液学毒性连续7天以上3级以上毒性反应造成伊马替尼治疗中止患者耐受400mg/d伊马替尼治疗，但未抵达CCyR，且不能耐受≥600mg/d伊马替尼治疗cml疗效监测及二代tki在cml慢性期的疗效第25页HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov；114:1129.Shan,e