中性粒细胞缺乏伴发热的处理

中性粒细胞缺乏伴发热的处理中性粒细胞缺乏伴发热的处理第1页中性粒细胞缺乏伴发烧定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发烧处理主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的处理第2页发烧：单次口温≥38.3℃或≥38℃超出1小时中性粒细胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并预计在48小时下降至≤500/mcL中性粒细胞缺乏伴发烧定义

亚太地域中性粒细胞降低伴不明原因发烧患者抗生素应用规范()NCCN癌症相关感染防治指南中性粒细胞缺乏伴发热的处理第3页中性粒细胞降低是血液科感染主要危险原因苏华芳,等..实用医学杂志.;109-111.文细毛,等.中华医院感染学杂志.;15(1):96-99.50%～77%白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不一样程度降低中性粒细胞数降低是恶性血液病患者血流感染主要危险原因恶性血液病患者医院血流感染危险原因分析原因OR值(95%CI)P值住院时间>30天4.667(1.906-11.426)<0.001中性粒细胞<2.0×109/L7.875(2.228-27.836)<0.001应用广谱抗生素>1周9.036(3.437-23.752)<0.001动静脉置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004回顾调查582例住院恶性血液病患者，对其中30例医院血流感染患者进行单原因分析。结果显示：住院时间>30天、中性粒细胞降低、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染相关中性粒细胞缺乏伴发热的处理第4页粒缺患者感染率显著高于非粒缺患者李佩文,等.;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S()S128-S132.对415例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数<0.5×109/L组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0×109/L组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒细胞数(×109/L)感染率(%)组间比较,P<0.05中性粒细胞缺乏伴发热的处理第5页中性粒细胞缺乏伴感染特点病程进展快速可突然发生脓毒血症(Sepsis)早期感染极难经过临床表现与普通病人区分因其粒细胞计数降低，严重感染发病率高可在取得显著微生物学感染证据前死亡GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer中性粒细胞缺乏伴发热的处理第6页粒缺患者死亡率显著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.;52(9):3188-94.中性粒细胞数（×109/L）OR值(95%CI)P值<0.1(与>0.5相比)6.00(3.09-11.67)<0.010.1-0.5(与>0.5相比)9.89(4.24-23.1)<0.01回顾调查~年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。结果显示：与中性粒细胞数>0.5×109/L患者相比，中性粒细胞数≤0.5×109/L患者死亡率显著增加1523例菌血症患者死亡率二变量协方差分析中性粒细胞缺乏伴发热的处理第7页AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.ICU感染患者(n=655)前瞻性定群研究中，接收起始适当抗生素治疗患者死亡率降低初始适当抗生素治疗——降低死亡率P<0.001P<0.001医院死亡率(%)不适当治疗适当治疗522442180102030405060全因死亡率感染相关死亡率2418中性粒细胞缺乏伴发热的处理第8页不充分初始经验性抗菌治疗正确抗菌治疗不恰当抗菌治疗病死率(%)01020304050607080菌血症1小区取得性菌血症2金葡菌菌血症3呼吸机相关肺炎4p<0.001p<0.05p=0.02p=0.02不充分初始治疗增加死亡率研究显示，不充分治疗是病死率高主要独立危险原因1-4不充分初始治疗分离到病原菌对所使用药品不敏感5IbrahimEHetal,Chest;118:146-155.VallesJetal,Chest;123:1615-1624.KhatibRetal,EurJClinMicrobiolInfectDis;25:181-185.TeixeiraPJZetal,JHospInfect;65:361-367.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,AmJRespirCritCareMed;171:388-416.中性粒细胞缺乏伴发热的处理第9页中性粒细胞缺乏伴发烧定义及危害肿瘤病人感染风险度分级中性粒细胞缺乏伴发烧处理主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的处理第10页肿瘤患者感染风险

低危大多数实体瘤标准化疗方案预计中性粒细胞降低小于7天 中危自体HSCT

淋巴瘤多发性骨髓瘤

CLL

嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA）预计中性粒细胞降低7-10天 中性粒细胞缺乏伴发热的处理第11页高危

异基因HSCT急性白血病诱导巩固阿仑单抗（CAMPATH）治疗大剂量皮质激素治疗GVHD预计中性粒细胞降低大于10天肿瘤患者感染风险

中性粒细胞缺乏伴发热的处理第12页肿瘤患者感染易患原因

中性粒细胞降低肿瘤相关性免疫缺点粘膜屏障破坏脾切除和功效性无脾糖皮质激素和其它淋巴毒性药品使用造血干细胞移植中性粒细胞缺乏伴发热的处理第13页中性粒细胞缺乏伴发烧定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发烧处理主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的处理第14页中性粒细胞缺乏伴发烧初始评价特殊病史和体检：血管穿刺及置管皮肤肺和鼻窦消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠）会阴/肛周补充病史信息：主要合并疾病 最终一次化疗时间以前有统计感染史 最近抗生素治疗/预防医学史 HIV状态中性粒细胞缺乏伴发热的处理第15页中性粒细胞缺乏伴发烧早期评价接触史：家中组员有没有相同症状宠物接触史旅游史结核暴露史最近血液制品使用史试验室/放射学评价：血常规包含分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT

尿液分析血氧饱和度有呼吸道症状和体征病人查胸部X线中性粒细胞缺乏伴发热的处理第16页血培养×2次（每次2瓶，每瓶最少10ml）尿培养（有症状时）特殊部位培养：腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测）皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口）血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养：粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变鼻咽部呼吸道病毒（有症状，尤其是季节性暴发期间）中性粒细胞缺乏伴发烧病原学检验中性粒细胞缺乏伴发热的处理第17页经验性治疗选择应基于：感染风险评定潜在感染病原菌感染部位当地抗生素敏感性方式有没有器官功效不全/药品过敏既往抗生素治疗史中性粒细胞缺乏伴发烧经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的处理第18页高危（以下任一因子）：住院期间发烧显著医学合并症或临床不稳定预计严重粒细胞降低延长：≤100/mcL及≥7天肝功不全（转氨酶＞正常值5倍）肾功不全（肌酐去除率＜30mL/分）未控制/进展性肿瘤临床表现为肺炎或其它复杂感染使用阿仑单抗3-4级粘膜炎MASCC风险指数小于21感染风险评定住院静脉治疗中性粒细胞缺乏伴发热的处理第19页感染风险评定低危（无以上因子，并含有多数以下情况）：门诊病人出现发烧无需要住院治疗或亲密观察相关急性合并疾病预计严重粒细胞降低连续时间短（≤100/mcL＜7天）体能状态良好（ECOG0-1）无肝功不全无肾功不全

MASCC风险指数≥21住院或门诊治疗或家庭治疗（设施良好选择性低危病人）中性粒细胞缺乏伴发热的处理第20页特征

分值疾病负荷 无或轻微症状 5

中度症状 3

无低血压 5

无COPD 4

实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染 4

无脱水 3

门诊病人 3

年纪＜60岁 2MASCC风险计分模型KlasterskyJ,etal.JClinOncol;18(16):3038-51.中性粒细胞缺乏伴发热的处理第21页粒细胞缺乏伴发烧常见病原菌早期——细菌为主常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑草绿色链球菌和肠球菌常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。中性粒细胞缺乏伴发热的处理第22页静脉单药治疗（选择其一）：

亚胺培南/西司他丁（1级）美罗培南（1级）哌拉西林/他唑巴坦（1级）头孢吡肟（1级）头孢他啶（2B级）

NCCN中性粒细胞缺乏伴发烧经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的处理第23页NCCN中性粒细胞缺乏伴发烧经验性治疗静脉抗生素联合治疗：氨基糖甙类＋抗假单胞菌青霉素（1级）±β-内酰胺酶抑制剂（1级）氨基糖甙类＋广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）环丙沙星＋抗假单胞菌青霉素（1级）不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀中性粒细胞缺乏伴发热的处理第24页ImipenemmonotherapyforfeverandneutropeniaincancerpatientsFreifeldAG,WalshT,MarshallD,etal.JClinOncol.1995Jan;13(1):165-76.中性粒细胞缺乏伴发热的处理第25页ARandomized,Open-Label,MulticenterComparativeStudyoftheEfficacyandSafetyofPiperacillin-TazobactamandCefepimefortheEmpiricalTreatmentofFebrileNeutropenicEpisodesinPatientswithHematologicMalignancies

ClinInfectDis.Aug15;43(4):447-59.EpubJul10.中性粒细胞缺乏伴发热的处理第26页中性粒细胞缺乏伴发热的处理第27页Clinicalexperiencewithsingleagentandcombinationregimensinthemanagementofinfectioninthefebrileneutropenicpatient.AmJMed.1996Jun24;100(6A):83S-89S

中性粒细胞缺乏伴发热的处理第28页IDSA指南低危高危环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸口服用药静脉用药不需要万古需要万古碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?

万古霉素

+

氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?中性粒细胞缺乏伴发热的处理第29页抗细菌药

在中性粒细胞降低性发烧随机试验中，最近荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。YahavD,etal.LanctInfectDis;7(5):338-348

哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。中性粒细胞缺乏伴发热的处理第30页抗细菌药中性粒细胞缺乏伴发热的处理第31页特殊部位评价中性粒细胞缺乏伴发热的处理第32页特殊部位评价中性粒细胞缺乏伴发热的处理第33页特殊部位评价中性粒细胞缺乏伴发热的处理第34页经验性治疗后随访

特定部位检验试验室检测和培养： 复查血培养，统计细菌血症﹑真菌血症去除情况评价治疗反应和药品毒性： 发烧趋势 感染症状和体征评价药品毒性包含主要器官毒性（LFT和肾功效检测，最少每七天2次）中性粒细胞缺乏伴发热的处理第35页3-5天内评价对经验治疗反应有反应发烧趋势下降感染症状和体征稳定或改进病人血流动力学稳定不改变早期经验治疗方案假如早期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程早期抗生素最少用至中性粒细胞计数≥500/mcL并继续增加时中性粒细胞缺乏伴发热的处理第36页感染部位及病原菌 治疗连续时间皮肤/软组织 7-14天血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌 10-14天 革兰氏阳性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培养阴性后≥2周 酵母菌 第一次血培养阴性后≥2周

感染治疗连续时间提议注：对详细病人而言可能需要修改。

中性粒细胞缺乏伴发热的处理第37页感染治疗连续时间提议（续）感染部位及病原菌 治疗连续时间鼻窦炎 14-21天细菌性肺炎 10-21天真菌 念珠菌 血培养第一次阴性后最少2周 霉菌（如曲霉菌） 最少12周注：以下情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状杆菌，不动杆菌和黄杆菌属中性粒细胞缺乏伴发热的处理第38页3-5天内评价对经验治疗反应无反应连续或间歇性发烧感染症状和体征无改进血流动力学不稳定血培养连续阳性稳定继续当前抗生素治疗：无须要单纯以中性粒细胞降低性发烧为基础来调整抗生素不稳定广谱覆盖包含厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐药G+菌考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级）确保覆盖念珠菌咨询感染科教授中性粒细胞缺乏伴发热的处理第39页

经验性抗生素治疗≥4天仍发烧者，考虑含有抗霉菌活性抗真菌治疗。对威胁生命难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注（2B级）治疗连续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑药品毒性及感染科教授意见3-5天内评价对经验治疗反应中性粒细胞缺乏伴发热的处理第40页抗真菌药中性粒细胞缺乏伴发热的处理第41页抗真菌药中性粒细胞缺乏伴发热的处理第42页抗真菌药中性粒细胞缺乏伴发热的处理第43页治疗有反应病人不明原因发烧处理中性粒细胞≥500/mcL中性粒细胞＜500/mcL停顿治疗继续当前方案直至中性粒细胞恢复 或改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复（环丙沙星500mgQ8h＋阿莫西林/克拉维酸钾500mgQ8h） 或假如病人保持稳定，考虑7-14天后停顿抗生素（2B级）中性粒细胞缺乏伴发热的处理第44页正确使用万古霉素和其它抗G+药品万古霉素不应在发烧和中性粒细胞降低早期治疗中常规使