抗肿瘤药演示文稿

抗肿瘤药演示文稿目前一页\总数四十八页\编于十三点优选抗肿瘤药目前二页\总数四十八页\编于十三点肿瘤组织生化特点：恶性肿瘤异常增生，生长快；

pH值低，组织中巯基化合物多；

组织中富还原酶，缺氧化酶。恶性肿瘤排行榜肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌我国主要为：胃肠道肿瘤、肺癌美国主要为：前列腺癌、肺癌肿瘤的定义：

细胞或变异细胞的异常增值形成的肿块。良性者肿瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移恶性肿瘤Cancer：不包在荚膜内，增值快，转移目前三页\总数四十八页\编于十三点肺癌呼吸上皮细胞平滑肌淋巴管结缔组织目前四页\总数四十八页\编于十三点目前五页\总数四十八页\编于十三点致癌因素1.电离辐射2.热辐射3.机械刺激物理因素生物因素化学因素1.病毒2.细菌3.霉菌1.多环芳烃2.亚硝胺类3.染料其它无机物目前六页\总数四十八页\编于十三点肿瘤的治疗方法手术放疗化疗抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗目前七页\总数四十八页\编于十三点抗肿瘤药分类-作用原理作用于DNA烷化剂抗代谢物(干扰核酸合成)代谢物干扰蛋白质合成某些天然活性成分目前八页\总数四十八页\编于十三点抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物目前九页\总数四十八页\编于十三点13.1生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体(碳正离子)或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂目前十页\总数四十八页\编于十三点毒副反应属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生许多严重的副反应如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等目前十一页\总数四十八页\编于十三点烷化剂分类-化学结构氮芥类亚乙基亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类目前十二页\总数四十八页\编于十三点氮芥类盐酸氮芥发现：来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用目前十三页\总数四十八页\编于十三点芥子气在第一次世界大战中首次使用。一战期间，被它杀死或致残的人不胜其数。第二次世界大战中，在意大利海港城市巴里发生了人称“巴里空袭事件”或“小珍珠港事件”。

1943年12月2日，约翰哈维号海军货船和30艘装满军需品的战舰和油轮挤在港里等着卸货。约翰哈维号船载着2,000枚装有100吨芥子气炸弹。盟军方面害怕德国使用毒气，就从美国运来这些芥子气炸弹以便针锋相对。当天晚上纳粹德国空军的轰炸机击沉了约翰哈维号和其他16艘自由轮，芥子气席卷了港口，并向城内城外弥漫，有1000多名船员和港口工作人员立即丧命，还有800多名伤员住院治疗，另有69人在接下来的几个星期中丧生。事后，盟军领导包括艾森豪威尔、罗斯福和丘吉尔都下了封口令。丘吉尔还下令修改了所有的医疗记录。这使得后来的伤亡调查很难准确。目前十四页\总数四十八页\编于十三点可以确认芥子气的人都在突袭中丧生，没有人可以证明是什么导致了伤亡。美国海军陆战队中校亚历山大(化学战药物顾问)被艾森豪威尔将军派去调查真相，他曾用了一年时间研究芥子气和氮芥试剂的各种效果，他的经验对于揭开巴里之谜帮助很大，很快证明了芥子气为这次大灾难的元凶。在对617名受害者进行验尸检查显示芥子气破坏了大部分的白细胞。在对受害者所作的研究基础上，亚历山大建议使用芥子类化合物治疗某些癌症。1942年，耶鲁大学的两位药理学家打着军方高度机密的幌子从事氮芥化合物作用机理的研究。他们给有淋巴癌的小鼠使用二氯甲基二乙胺，证实可以杀死快速增长的非正常细胞。亚历山大关于氮芥中毒的划时代报道为他们的发现注入了新的动力。接着在癌症患者身上进行临床试验也得到了肯定的结果，直到今天，二氯甲基二乙胺仍然是化疗的一个强有力武器。目前十五页\总数四十八页\编于十三点二战后，为寻找抗癌药物，美国政府资助进行了大规模的筛选工作，总共筛选了50多万种化合物，发现了45种抗癌药物。到今天为止，有100多种氮芥化合物或被单独使用或和其他药物一起用来治疗癌症。目前十六页\总数四十八页\编于十三点结构通式双-b-氯乙氨基载体部分改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥

目前十七页\总数四十八页\编于十三点脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用RN+ClRNClClRNClX-Cl-X-RN+XRNYXY--Cl-目前十八页\总数四十八页\编于十三点作用机理：目前十九页\总数四十八页\编于十三点目前二十页\总数四十八页\编于十三点目前二十一页\总数四十八页\编于十三点

双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大目前二十二页\总数四十八页\编于十三点缺点不能口服选择性差毒性大：在消灭癌症细胞的同时也杀死正常健康的细胞。常见的副作用包括呕吐、感染、频繁的腹泻、时时发作的严重的抑郁症及脱发。（特别是对造血器官）目前二十三页\总数四十八页\编于十三点结构改造

氮芥为先导化合物降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性目前二十四页\总数四十八页\编于十三点环磷酰胺NPONClClOH.

H2O癌得星结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力,使毒性降低白色结晶或结晶性粉末失去结晶水液化目前二十五页\总数四十八页\编于十三点目前二十六页\总数四十八页\编于十三点抗瘤谱

用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关目前二十七页\总数四十八页\编于十三点亚乙基亚胺类噻替哌NPSNN临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱，此时效果最好。目前二十八页\总数四十八页\编于十三点甲磺酸酯类白消安SOSOOOOO1,4-丁二醇二甲磺酸酯甲磺酸酯基的存在，使C-O键间变得活泼成为一个有用的烷基化反应试剂。后发现1－8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，双功能的烷化活性最强的为4个次甲基的化合物。目前二十九页\总数四十八页\编于十三点亚硝基脲类卡莫司汀

卡氮芥

ClNNHClONO属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。目前三十页\总数四十八页\编于十三点13.2抗代谢药物抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物目前三十一页\总数四十八页\编于十三点抗代谢药物

vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物目前三十二页\总数四十八页\编于十三点抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右

未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径但由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性抗代谢药物的抗瘤谱比较窄(相对于烷化剂)

用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少目前三十三页\总数四十八页\编于十三点抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物目前三十四页\总数四十八页\编于十三点嘧啶类氟尿嘧啶5-FU

5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好目前三十五页\总数四十八页\编于十三点抗瘤谱显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物不良反应：毒性较大，引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用目前三十六页\总数四十八页\编于十三点Fluorouracil的前药替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin）作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低目前三十七页\总数四十八页\编于十三点嘌呤类巯嘌呤6-MP

6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物次黄嘌呤目前三十八页\总数四十八页\编于十三点格特鲁德·埃里昂，1941年在纽约大学获得硕士学位，同年她的未婚夫死于心脏内膜炎症(本可以用青霉素来医治，后者在他死后仅仅两年就出现了)，心碎至极，埃里昂再没有结婚，决定致力于药物开发的研究。尽管拥有化学专业的硕士学位，但在研究实验室找不到工作。“你是合格的，但我们实验室从来没有女士，我们认为你会造成令人分心的影响”。她在高中教化学和物理，后在一个食品公司做分析化学师。她的重大变化来自第二次世界大战期间，实验室缺少男性工作者，1944年，纽约的卫尔康研究所雇用她，发明了六个药物，并于1988年获诺贝尔医学或生理学奖。一生发明了6个药物，45个专利，成为进入“发明家名人堂”(1973年)的第一位女士。目前三十九页\总数四十八页\编于十三点溶癌呤磺巯嘌呤钠增加6-MP药物的水溶性，和选择性因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低目前四十页\总数四十八页\编于十三点叶酸类甲氨蝶呤谷氨酸叶酸目前四十一页\总数四十八页\编于十三点稳定性强酸性溶液中不稳定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性目前四十二页\总数四十八页\编于十三点叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病目前四十三页\总数四十八页\编于十三点抗癌谱

治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效中毒解救-亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性

目前四十四页\总数四十八页\编于十三点13.4铂络合物顺铂发现罗森伯格(B.Rosenberg)物理学家1961错误的联想--错误的设想--错误的实验--重要的发现

目前四十五页\总数四十八页\编于十三点实验的动机是想要研究电场对培养中细胞生长的影响。1964年他们发现电流会阻碍悬浮的致病性大肠杆菌细菌的细胞分裂。受好奇心驱使，他们进一步研究电流的来源，发现这种电流是由铂电极产生的，该电极能形成杀死肿瘤细胞的阳离子铂。1967年，先后测试了顺铂治疗肠细菌及肿瘤的效果，尽管有一定的毒副作用，顺铂显示了很好的抗癌活性。对很多人来说，知道顺铂这个药物可能是来源于环法自行车赛