亚胺培南治疗MDR致病菌感染的推荐给药剂量

细菌耐药我国细菌耐药形式严峻，耐药菌感染危害严重耐药菌对多数抗菌药物敏感率较低，给治疗带来极大困难抗菌药物选择性压力、药物不合理应用、细菌耐药性传播等因素导致细菌耐药耐药菌感染显著增加患者的死亡率耐药菌感染显著延长患者住院时间呼吸道是耐药菌主要标本来源ESBL高发；铜绿假单胞菌和不动杆菌属的对多数抗菌药物敏感率较低；不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率上升迅速如何更好的治疗MDR致病菌感染？目前一页\总数二十九页\编于十六点我国MDR致病菌感染形势严峻起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略亚胺培南的PK/PD特性亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐主要内容目前二页\总数二十九页\编于十六点MDR致病菌的定义MDR(多重耐药)对≥3类抗生素耐药XDR(广泛耐药)对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的所有抗生素耐药PDR(泛耐药)对所有抗生素耐药FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.PDRXDRMDR非MDR目前三页\总数二十九页\编于十六点MDR致病菌感染已成为全球关注的焦点目前四页\总数二十九页\编于十六点我国MDR致病菌检出率高2005年-2010年CHINET耐药监测显示：我国耐药菌的检出率高检出率(%)1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.目前五页\总数二十九页\编于十六点合理用药有助于治疗耐药菌感染面对MDR致病菌感染，如何合理应用亚胺培南，获得最佳治疗效果？目前六页\总数二十九页\编于十六点我国MDR致病菌感染形势严峻起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略亚胺培南的PK/PD特性亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐主要内容目前七页\总数二十九页\编于十六点亚胺培南常用于重症感染患者的起始经验性治疗，临床中的常用给药剂量为低剂量(500mgq6h或q8h)。但随着MDR致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的重要治疗策略研究显示，起始充分治疗能显著降低重症感染患者病死率、入住ICU的时间和机械通气时间等，改善患者预后起始充分治疗的要素正确的抗菌药物，及导致感染的病原体对抗菌药物敏感正确的给药剂量正确的给药方式，以确保抗菌药物能穿透感染部位如有必要，可联合治疗目前八页\总数二十九页\编于十六点起始充分治疗明显改善患者预后1.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2.IbrahimEHetal.Chest2000;118;146-1551.1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究2.1997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究起始充分治疗的患者病死率显著下降1病死率P<0.01n=24n=52住院时间(天)P=0.01n=345n=147起始充分治疗显著缩短患者住院时间2目前九页\总数二十九页\编于十六点正确的给药剂量是构成起始充分治疗的重要条件ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.正确的抗菌药物正确的给药剂量正确的给药方式如有必要，需联合用药起始充分治疗根据患者的肾功能及药效学特性等确定抗菌药物的给药剂量目前十页\总数二十九页\编于十六点亚胺培南多用于重症感染患者的起始经验性治疗，且临床中的常用给药剂量为低剂量(500mgq6h)。随着MDR致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量？目前十一页\总数二十九页\编于十六点我国MDR致病菌感染形势严峻起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略亚胺培南的PK/PD特性亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐主要内容目前十二页\总数二十九页\编于十六点亚胺培南的体内杀菌活性呈时间依赖性AUC：药时曲线下面积；Cmax

：峰值血药浓度0AUC:MICT>MICCmax:MIC药物浓度时间

(h)MIC时间依赖性T>MIC抗菌药物的体内杀菌活性主要分为浓度依赖性和时间依赖性时间依赖性，即药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC值的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药物多无明显PAE，如β-内酰胺类等11.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75目前十三页\总数二十九页\编于十六点T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787药物获得较好杀菌活性所需%T>MIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%评估亚胺培南PK/PD的参数为T>MIC时间，一般认为，当亚胺培南的T>MIC时间达40%时，可获得较好的杀菌活性延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应目前十四页\总数二十九页\编于十六点亚胺培南不同给药剂量的药代动力学评估8名健康志愿者均接受3种不同亚胺培南给药方案：0.5g0.5h输注q6h给药3次；0.5g2h输注q6h给药3次；1g2h输注q6h给药3次对比亚胺培南以不同方案给药在健康志愿者体内的T>MIC时间JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165目前十五页\总数二十九页\编于十六点大剂量亚胺培南具有更高的药物血药浓度亚胺培南血药浓度(mg/L)亚胺培南1g给药2h亚胺培南0.5g给药2h与低剂量相比，大剂量亚胺培南的在人体内的血药浓度更高时间(h)参数0.5g给药2h1g给药2hCmax(mg/L)21.64±2.2543.91±5.73*Cmin(mg/L)1.05±0.452.27±0.72*AUC0–∞(mg·h/L)59.00±6.76127.13±17.32*V(L)9.44±1.7611.60±1.99*在8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165*P<0.05vs0.5g目前十六页\总数二十九页\编于十六点大剂量亚胺培南能获得更长的T>MIC时间当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南T>4ⅹMIC时间<40%;而大剂量亚胺培南的T>4ⅹMIC时间仍>50%%T>4ⅹMICP<0.05P<0.05P<0.05在8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165目前十七页\总数二十九页\编于十六点我国MDR致病菌感染形势严峻起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略亚胺培南的PK/PD特性亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐主要内容目前十八页\总数二十九页\编于十六点碳青霉烯治疗产ESBL肠杆菌感染的药效学评估通过MonteCarlo模拟法评估碳青霉烯类药物(亚胺培南1gq8h、美罗培南1gq8h、厄他培南1gq24h)治疗产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的抗菌活性评估指标：40%T>MIC时间的累积反应率(CFR)KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344目前十九页\总数二十九页\编于十六点MonteCarlo模拟法比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时，

MCS需要的数据包括药代动力学数据(如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学数据(如MIC)MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数(CFR)，MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小，从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或CFR(>90%)的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果张波等.中国药学杂志.2008;43(4):241-41998年，美国抗菌药物研究专家Dr.DmsanoGL首先将MonteCarlo模拟法(MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用MCS在抗菌药物药效学评估的应用目前二十页\总数二十九页\编于十六点大剂量亚胺培南治疗产ESBL大肠埃希菌感染

获得40%T>MIC的累积反应率达100%亚胺培南1gq8h治疗产ESBL大肠埃希菌感染获得40%T>MIC值的累积反应率达100%累积反应率(CFR)采用MonteCarlo评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344目前二十一页\总数二十九页\编于十六点大剂量亚胺培南治疗产ESBL肺炎克雷伯菌感染获得40%T>MIC的累积反应率达100%累积反应率(CFR)采用MonteCarlo评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344亚胺培南1gq8h治疗产ESBL肺炎克雷伯菌感染获得40%T>MIC值的累积反应率达>99.9%目前二十二页\总数二十九页\编于十六点碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌感染的药效学评估通过MonteCarlo模拟法评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南)治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌所致重症呼吸道感染的抗菌活性评估指标：特定MIC值的目标达成率WatanabeAetal.JInfectChemother.2007;13:332–340目前二十三页\总数二十九页\编于十六点大剂量亚胺培南治疗铜绿假单胞菌感染40%T>MIC的目标达成率更高目标达成率低剂量亚胺培南治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40%T>MIC的目标达成率<90%；而大剂量亚胺培南则>90%WatanabeAetal.JInfectChemother.2007;13:332–340目前二十四页\总数二十九页\编于十六点亚胺培南治疗铜绿假单胞菌感染的给药剂量41版热病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为1gq6h-8h41版热病目前二十五页\总数二十九页\编于十六点专家共识：

亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mgq12hIV目前二十六页\总数二十九页\编于十六点与低剂量(500mg)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g)给药能获得更高的血药浓度和T>MIC时间当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南(1gq6h)的T>4ⅹMIC时间仍>50%研究显示，亚胺培南(1gq8h)治疗MDR致病菌感染获得40%T>MIC值的累积反应率/目标达成率均>90%，可作为MDR致病菌感染的给药方案正因为如此，权威指南/专家共识均推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染目前二十七页\总数二十九页\编于十六点ATS指南推荐亚胺培南治疗MDR致病菌感染的给药剂量2005年ATS指南：晚发或伴有MDR病原体感染高危因素的HAP、