反复流产的联合治疗

反复流产的联合治疗第1页，共47页，2023年，2月20日，星期一反复流产与妊娠维持

郁琦第2页，共47页，2023年，2月20日，星期一反复流产一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为65%四次自发性流产：60%的机会足月妊娠第3页，共47页，2023年，2月20日，星期一反复流产的病因病因明确者（50-60%）遗传性解剖性内分泌性感染性体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母体免疫反应RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.第4页，共47页，2023年，2月20日，星期一夫妇染色体异常文献：14%～0.8%，染色体异常比一般人群高出10倍多太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,2003;310~344.张月莲，等.太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究.中国优生与遗传杂志.2005；13（9）38-39第5页，共47页，2023年，2月20日，星期一胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4%29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8％）染色体异常北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例培养失败：8例正常：23例异常：16例，39%余世瑢，等.314例早期自然流产绒毛的染色体分析.中国优生与遗传杂志.2000，8:48-51唐振华,等.习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析,实用妇产科杂志198;5:265-6第6页，共47页，2023年，2月20日，星期一第7页，共47页，2023年，2月20日，星期一内分泌及代谢异常黄体功能不全多囊卵巢综合征高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟高催乳素血症直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能糖尿病及甲状腺功能异常?第8页，共47页，2023年，2月20日，星期一叶酸、B族维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶叶酸是体内甲基的供体缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积第9页，共47页，2023年，2月20日，星期一APA升高的危害凝血作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与β2GP-1的结合抑制了β2GP-1的抗凝血活性直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73％肖云山，林其德.自身免疫型习惯性流产的病因、病机、诊断和治疗.实用妇产科杂志，2005,21:72-74第10页，共47页，2023年，2月20日，星期一RPL的免疫学检查和干预的评价检测治疗被证实的狼疮抗凝对抗磷脂抗体综合症抗凝治疗抗心磷脂抗体水平（IgG或IgM）有潜在前景但研究不充分的抗磷脂酰丝氨酸水平补充孕酮NK细胞检测给少数病人静脉注射免疫球蛋白抗-β2-糖蛋白－1水平强的松误导的、无效的或潜在有害的使用过多的抗体组合抗父系细胞毒抗体白细胞注射治疗混合淋巴细胞培养活性实验白细胞抗体检测父系HLA配型外周Th1/Th2细胞因子谱抗核抗体检测第11页，共47页，2023年，2月20日，星期一RPL临床检测项目绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素遗传因素：双方染色体感染因素：TORCH、TB相关检查内分泌代谢因素月经2～4天：FSH、LH、PRL、E2、T黄体中期：（E2、P）×3次甲状腺功能空腹和餐后2小时血糖血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宫输卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血型、Rh因子第12页，共47页，2023年，2月20日，星期一原因不明的RPL严格排除已知病因50%以上原因不明目前认为与同种免疫有关胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标第13页，共47页，2023年，2月20日，星期一胎盘的附着第14页，共47页，2023年，2月20日，星期一胎盘下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615第15页，共47页，2023年，2月20日，星期一免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言，是一种半同种异体移植物移植是否成功——免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥第16页，共47页，2023年，2月20日，星期一母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用Th1:参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化、NK细胞激活Th2:介导体液免疫反应第17页，共47页，2023年，2月20日，星期一抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护甘露糖第18页，共47页，2023年，2月20日，星期一胚胎免疫排斥途径——Th1介导流产Th1免疫应答为主Th1细胞因子触发产生炎症反应血管自主性截断激活LAK细胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供第19页，共47页，2023年，2月20日，星期一成功妊娠的维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化第20页，共47页，2023年，2月20日，星期一胚胎免疫排斥途径——NK介导NK活性增强NKLAKTh1:TNF-αIL-2第21页，共47页，2023年，2月20日，星期一胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节<流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2g-IFNTNF-a第22页，共47页，2023年，2月20日，星期一妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白质)滋养层第23页，共47页，2023年，2月20日，星期一PIBF——胚胎存活的关键PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia首次报道13q22.1，编码蛋白34kDa第24页，共47页，2023年，2月20日，星期一PIBFMiko，JReprodImmunol.2011;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)第25页，共47页，2023年，2月20日，星期一地屈孕酮的PIBF诱导作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15

(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000第26页，共47页，2023年，2月20日，星期一PIBF增加表明妊娠成功Polgáretal2004分娩妊娠周数妊娠终止、先兆早产正常妊娠第27页，共47页，2023年，2月20日，星期一连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002第28页，共47页，2023年，2月20日，星期一胎盘机能不全血管阻力增加血流减缓：高度提示妊娠结局不良，如胎儿生长受限（IUGR）胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险AmatoNAetal.MinervaGinecol.2007;59(4):357-67第29页，共47页，2023年，2月20日，星期一妊娠期的一氧化氮(NO)NO是一种“内皮来源的舒张因子”(EDRF)作用：内源性的平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子第30页，共47页，2023年，2月20日，星期一NO的研究胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NO介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：NO通过cGMP使T细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-2R产生应答NO通过调节TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受：TH1型细胞免疫下降第31页，共47页，2023年，2月20日，星期一DHD:NO合成的增强剂DHD增加人脐静脉内皮细胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42浓度依赖时间依赖第32页，共47页，2023年，2月20日，星期一地屈孕酮与应激诱导的流产模型评价达芙通®对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.妊娠13天

出血点为被吸收的胚胎第33页，共47页，2023年，2月20日，星期一地屈孕酮与应激诱导的流产模型ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050对照组应激组应激组15mg/kg达芙通®应激组50mg/kg达芙通®应激组200mg/kg达芙通®**

p<0,05*第34页，共47页，2023年，2月20日，星期一地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究流产率(%)14.616.7200510152025达芙通®组(7/48)hCG组(6/36)对照组(6/30)**p<0.05El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.第35页，共47页，2023年，2月20日，星期一地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究对照组(15/60)流产率(%)17.425051015202530达芙通®组(15/86)**p<0.05El-ZibdehMY,presentedinHongKong2001.第36页，共47页，2023年，2月20日，星期一抗凝治疗母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因APA（＋）方法阿司匹林肝素第37页，共47页，2023年，2月20日，星期一抗凝治疗方法肝素25mg～100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标安全性阿司匹林100mg/日以下的剂量对胎儿无致畸作用不会造成出血倾向第38页，共47页，2023年，2月20日，星期一免疫抑制剂泼尼松国内常用剂量：2.5mg～10mg/日国外常用剂量：20mg～30mg/日疗程孕前3个月或确定妊娠开始过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用疗效尚不能确定第39页，共47页，2023年，2月20日，星期一3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较

特别针对IVF后流产的患者参加者共373名静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高Clark,DA.JAssistReprodGenet,2006免疫治疗的系统分析第40页，共47页，2023年，2月20日，星期一各研究间差异大免疫治疗制剂不同治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）剂量不同患者的免疫异常类型不同有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究研究组中多无绒毛染色体检查大多采用联合治疗免疫治疗相关研究的问题因此，免疫治疗的确切方法和效果尚不明确第41页，共47页，2023年，2月20日，星期一不明原因RPL的联合治疗阿司匹林75～100mg/